抗肿瘤药的心脏毒性

高晓丽 综述，李妙龄 审校

（医学电生理教育部重点实验室；四川省心血管预防和治疗协同创新中心；西南医科大学心血管医学研究所，四川泸州 646000）

近年来，随着多种抗肿瘤药物的联合应用，癌症患者的生存期明显延长，但所引发的心脏毒性反应也不容忽视，心脏毒性的发生率也随生存时间延长而增加[1-3]。2002年《临床肿瘤学杂志》把满足下列任意一条症状判断为有心肌毒性产生：①左心室射血分数（Left ventricular enjection fraction，LVEF）降低、具有室间隔运动明显降低或整体功能明显减弱等的心肌病。②出现充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）相关症状。③单一或同时出现心动过速、第三心音、奔马律等CHF 相关症状。④伴随CHF 的症状或体征的左心室射血分数降低至少5%至绝对值小于55%，或不伴有体征或症状的LVEF 降低至少10%至绝对值小于55%[4]。抗肿瘤药物诱发的心脏毒性包括左心室功能障碍、心律失常、冠状动脉疾病、瓣膜病，这些疾病可进一步发展为心力衰竭。可诱发心脏毒性的抗肿瘤药物主要有蒽环类药物、烷化剂、抗细胞微管剂、抗代谢类、单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂等[5-6]。

1 抗肿瘤药物心脏毒性及机制

1.1 蒽环类药物的临床应用及抗肿瘤机制

蒽环类药物包括阿霉素（doxorubicin）、表阿霉素、柔红霉素、克拉霉素等，多用于治疗淋巴瘤、肉瘤、乳腺癌和小儿白血病等[7]。其抗肿瘤作用强，疗效确切，与分子靶向药物联合治疗可取得较好的抗肿瘤效果，为临床一线抗肿瘤药物[8]。蒽环类药物通过插入肿瘤细胞DNA，改变核酸的生物学特性，抑制DNA 多聚酶的活动，影响拓扑异构酶II(Top II)活性，调节细胞内的信号传导，破坏稳态过程，导致肿瘤细胞凋亡和坏死，进而达到抗肿瘤的效果。其抗肿瘤效果虽好，但诱发的心脏毒性极大地限制其在临床上的应用[9-10]。一项基于人群的乳腺癌研究表明，66～70岁的女性接受蒽环类抗肿瘤药物治疗（ANTH）并随访10 年以上的患者，CHF 发生率高于没有接受ANTH 和其他化疗的妇女[11]。Kilickap 等[12]也观察到接受蒽环类药物治疗的患者中65%的患者发生了心率失常。小剂量使用蒽环类药物即可产生不可逆转的心肌毒性，长期使用会造成CHF和扩张型心肌病[13-15]。

1.2 蒽环类药物诱发心脏毒性的分子机制

氧化应激被认为是蒽环类药物诱发心肌毒性的经典机制。蒽环类药物醌基团与氧分子、其他细胞电子供体之间发生电子交换[16]，产生氧自由基，损伤线粒体DNA及引起膜脂质过氧化，导致膜渗透性增加使得药物在细胞内累积，阻止DNA 修复，损伤核DNA[17]。产生自由基途径主要还包括药物与铁离子发生络合进行氧化还原循环[18]。活性氧自由基及活性氮也可通过影响钙离子通道引发心律失常[19-20]。其次，蒽环类药物通过直接抑制TopIIβ，阻止DNA修复，损伤DNA可导致心肌细胞凋亡和坏死。TopII在DNA复制和重组过程中催化DNA 的断裂和重连接，实现细胞增殖。阿霉素抑制TopII催化循环，产生抗肿瘤作用，但阿霉素同时抑制表达在心肌细胞上TopIIβ 的催化循环，损伤心肌细胞核DNA，抑制氧化酶基因转录，降低解耦联蛋白Ⅱ、Ⅲ的表达，产生过量的ROS，损伤线粒体DNA，引起膜脂质过氧化。另一方面，TopIIβ 还抑制阿霉素导致的细胞损伤后P53信号保护通路的激活，加重心肌细胞的损伤，诱发心力衰竭发生[21-23]。也有学者提出自噬与阿霉素引起的扩张型心肌病有关，但究竟是阿霉素过度激活自噬损伤了正常细胞，诱导细胞凋亡相关蛋白，促进心肌细胞凋亡，还是阿霉素阻断自噬使得损伤后未被吞噬的蛋白质及细胞器进一步损伤正常心肌细胞而引发心肌毒性依旧有所争议。大多数学者支持前者[24-26]。除此之外，心肌细胞上神经调节蛋白-1（NRG-1）、ErbB（人类上皮因子受体）信号通路及下游信号通路的抑制也与阿霉素诱发的心肌毒性相关[27]。Vejpongsa P等[28]发现从心肌细胞中敲除TopIIβ 可以阻止在小鼠体内蒽环类药物诱导心肌毒性的发展，提出TopIIβ 可以作为潜在生物标志物进行研究，以预测蒽环类药物治疗前后发生心脏损伤的风险。Fornaro A进行的单中心实验证明蒽环类药物引起的心肌病（AICM）与其他非缺血性心肌病发病率无明显差异，这提示可以采用相同的方法来治疗AICM[29]。

1.3 烷化剂

烷化剂主要包括环磷酰胺、异环磷酰胺、铂类。这类药物与带负电荷的DNA位点结合，多为鸟嘌呤N7 和O6，腺嘌呤N1 和N3，和胞嘧啶N3位点，引起DNA链断裂和交联，改变肿瘤细胞结构和功能，抑制其增殖[30]。烷化剂的心肌毒性机制主要与毒性代谢物引起内皮细胞损伤和DNA碱基烷基化可损伤DNA 复制和转录过程等有关[31-32]。顺铂具有抗癌活性高，抗癌效果好等优点，但靶向性低，副作用大（肾毒性、神经毒性、骨髓抑制、心血管毒性）[33]，用聚乙二醇、聚天冬氨酸作载体能降低顺铂（CDDP）的毒性及抗癌活性，但靶向性提高不明显。心脏毒性多表现为心动过缓、心功能障碍。其产生机制主要与细胞毒作用、氧化应激与炎症有关[34]。

1.4 抗细胞微管剂

紫杉醇通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白的稳定，阻碍细胞有丝分裂等方式抑制肿瘤生长。广泛用于食管癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌等肿瘤的治疗。体内研究表明，大剂量紫杉烷类药物可引起传导异常，包括心动过缓，房室传导阻滞，心搏停止。此外，在高剂量下毒性机制还涉及到抑制微管形成，激活NCS-1导致的Ca2+超载等[35]。

1.5 抗代谢类

FDA（美国食品和药物管理局）于1962 年批准5-FU 用于治疗实体瘤，包括乳房，头部，颈部，胃肠系统，卵巢肿瘤和结肠直肠癌。5-FU（5-氟尿嘧啶）和5-fluoro-2’-deoxyurodine’（5-FdUrd）与叶酸联用作为乳腺癌，胃癌和肠癌的标准治疗方法[36-37]。新的前药设计和合成以及与其他药物联用能改善药物对癌细胞的选择性，增强5-FU的吸收和代谢稳定性，增加抗癌活性并降低其毒性。如lapatinib 与capecitabine联合应用被证明能更好延长总体生存率，提高无进展期存活率[38]。心脏毒性机制目前认为与抑制血管生成、内皮功能障碍、能量耗尽、产生ROS损伤线粒体DNA有关[39]。心脏毒性发生率相对较少，与剂量无关，但心脏毒性严重[40]。据估计，接受5-FU治疗的患者中2%～10%会发生心血管并发症，2%的患者可能发生心源性猝死，已知存在缺血性心脏病或先前发生过心肌梗死患者的风险更高[41]。

1.6 单克隆抗体

ErbB2（人类表皮生长因子受体2）胞外域具有类似配体激活状态的固定构象，受体过度表达或突变可在配体缺乏下诱导二聚化形成，调控受体下级信号通路，其中包括激活RAS-MAPK 信号通路促进细胞增殖，抑制诱导细胞凋亡的mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信号通路[42]。人源化酪氨酸激酶抑制剂单克隆抗体曲妥珠单抗结合ErbB2 胞外结构域的子域IV，抑制与配体无关的ErbB2信号传导，阻断受体激活，阻止细胞增殖并激活抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）而杀灭肿瘤细胞[43-44]。发挥靶向抗乳腺肿瘤细胞增殖作用，其对原发或转移性HER2阳性的乳腺癌、胃癌患者均有较好的效果[45]。然而心脏毒性多在治疗早期发生（平均7～8月），表现为无临床症状的LVEF 降低，包括左心室功能障碍，CHF，心肌病及心肌缺血[46]。meta 分析了10 个随机对照试验，包括11 882名早期或晚期乳腺癌患者，接受曲妥珠单抗治疗的患者LVEF减少和CHF发病率分别为7.5%和1.9%，曲妥珠单抗显著增加LVEF减少的风险。目前研究发现的毒性机制主要涉及NRG-1，ErbB信号通路改变及氧自由基的增加损伤线粒体DNA，诱导细胞凋亡。最近的证据表明，NRG-1/ErbB2/ErbB4 信号通路可能有助于受损心肌细胞的恢复[47]。Shah RR[48]等通过测定曲妥珠单抗诱发心肌毒性的HER2阳性患者的基因组序列，发现毒性产生与染色体6q12有关，这为控制曲妥珠单抗诱导心肌毒性提供了新的思考方式。

1.7 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

现共有24 种酪氨酸激酶抑制剂用于抗肿瘤治疗。Cabozantinib已被证明会导致轻度至中度QTc延长，afetinib、dabrafenib、lenvatinib、trametinib、ponatinib被报道会导致心脏功能障碍的发生。Peter Hurley等[49]对354名接受TKI治疗的患者作为处理组和354名未接受TKI治疗的患者作为对照组（年龄、性别和癌症诊断相匹配）进行回顾性队列研究。TKI处理组1年内心血管事件的累积发生率及严重事件发生率明显高于对照组。HLD、CHF、CAD或COPD的病史与心血管事件的风险增加有关。在临床应用中，对于已有HLD、CHF、CAD、COPD 的患者应用TKIs 药物应谨慎，认真评估药物诱发心血管毒性的危险因素。Yang Y 等[51]报导了一例经vandetanib治疗后肿瘤标志物明显降低的转移性甲状腺髓样癌患者一年后死于心力衰竭，进行活检发现心肌内膜下区和心肌乳头肌中的心肌细胞肥大和心肌细胞明显变性。这些病理变化与TKI 治疗大鼠观察到的相似，提示vandetinib明确具有心肌毒性。

这类药物诱发的心脏毒性主要表现为心律失常和心力衰竭。诱导QT延长的机制与抑制hERG通道使心室动作电位持续时间延长有关，而心动过速和缓慢型心律失常的机制还不清楚[44]。心肌损伤机制与抑制血管生成、内皮功能障碍、能量耗竭相关[20]。sunitinib 导致心脏毒性的机制与抑制VEGFR（血管内皮生长因子受体）、PDGFR（血小板衍生生长因子受体），SCFR（干细胞生长因子受体），周细胞损伤，内皮素系统激活，AMPK信号通路抑制及线粒体膜电位改变等有关，沙利度胺可通过保护周细胞减少心肌损害[50]。Suvi·M等[52]发现甲磺酸伊马替尼（IM）治疗后心肌祖细胞减少，对大鼠心脏进行解剖显示其毒性具有剂量依赖性，在没有明显心肌纤维化的情况下即降低血液动力学性能，发生限制性心肌重塑，这为研究心脏毒性机制拓宽了新的方向。

2 心脏毒性监测

2.1 心电图监测

急性心脏毒性反应在心电图上可表现为心律失常，QTc间期延长、ST-T 段改变、T 波异常等非特异性改变，监测早期心脏毒性时特异性及灵敏性较差[53]。

2.2 生物标志物

肌钙蛋白是心肌特异性结构蛋白，参与钙介导的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用。由于肌钙蛋白检测细微的心肌坏死具有敏感性和特异性，成为监测心脏功能障碍的金标准。肌钙蛋白早期检测结果对大剂量化疗药物引起的心脏毒性具有较好的危险因素提示性[54]。最近研究表明，对使用阿霉素或曲妥珠单抗可能诱发心脏毒性的乳腺癌患者，多次采样检测肌钙蛋白和C反应蛋白有助于在LVEF减少之前发现心肌毒性。

2.3 超声心动图

具无创、经济、普及性高等特点，测量LVEF 广泛应用于评估和监测抗肿瘤药物的心脏毒性，但不能发现早期病变，错过预防心脏损伤的最佳时期。而超声心动图检测左心室舒张功能指标较LVEF 在早期发现心脏毒性有更好的敏感性。超声心动图STE（斑点追踪技术）可以显示心肌收缩时具体部位的变形和计算变形速度，发现早期隐匿性变化。汪羚利等[55]研究发现STE 运动参数中径向应变的变化与心肌病变和血清心肌肌钙蛋白I（cTnI）水平具有显著的相关性，表明径向应变参数可以准确评价心脏毒性严重程度。中国超声医学工程学会超声心动图学会理事张梅提出同时测量肌钙蛋白和应变参数在未来可能成为与肿瘤治疗相关的心脏毒性的预测指标[56]。TVI（组织速度多普勒成像）衍生的参数被证实不受血液动力学变量的影响，并且对收缩和舒张功能可提供更精确和可重复的分析。在DOX介导的心脏功能障碍的动物模型中，Neilan 等[57]人证明TVI 衍生参数的早期变化预示着心功能不全的晚期发展和死亡率的增加[58]。

2.4 磁共振

心脏磁共振（CMR）为评估左心室容积和功能的金标准，还可评估心肌应变、早期微观结构和微血管变化及心包疾病，可重复性高，全面评估以检测CTRCD（癌症治疗相关的心脏功能障碍）。与超声心动图相比还可检测CTRCD相关的炎症、水肿、心肌纤维化、心包疾病，CMR 可作为测量EF时超声心动图的一种补充方式[59]。

3 心脏毒性的预防

3.1 心脏毒性预防

预防心脏毒性可从药物因素着手，包括初始和累积剂量监测、给药时间控制、给药途径最优化、药物联合治疗，研制靶向性更强的抗肿瘤药物，合理有效应用心脏保护药物。进行抗肿瘤治疗前，应考虑年龄、性别、癌症类型、基线肝肾功能、基线心功能和家族史。Clark RA等[60]人设计心血管疾病和心脏毒性评估问卷用于量化治疗前乳腺癌患者的潜在风险因素，在乳腺癌患者问卷调查中发现参与者心血管疾病的危险因素包括糖尿病2.8%，高血压19.8%，高胆固醇血症11%，饮酒75%，超重61%。在使用心脏毒性药物治疗之前，应早期用心电图和超声心动图监测心脏结构和功能变化。存在任何结构性心脏病、先前冠状动脉疾病或传导异常都应在开始治疗之前与心脏科医生讨论制定详细治疗计划。

3.2 右丙亚胺（Dexrazoxane）

在预防或减少心脏毒性方面I 类药物推荐是右丙亚胺，它能有效预防蒽环类药物的心脏毒性。Dexrazoxane（DZR）具有显著的心脏保护作用，心脏保护机制主要涉及与游离铁离子螯合，并从Fe3+蒽环类螯合物中夺取铁离子，抑制蒽环类药物诱导产生自由基这一过程，达到减轻蒽环类药物的心脏毒性的目的[61]。DZR可通过抑制TOPII而减少DOX诱发的心脏毒性，还可通过减少活性氧的形成和降低导致心肌肥大的基因的表达来预防心脏损伤[62]。Zhang S 等[63]研究发现DZR可明显改善蒽环类药物联合曲妥珠单抗治疗诱发的心肌细胞凋亡，其保护机制可能与上调钙蛋白酶-2表达有关。

3.3 脂质体

脂质体作为药物载体具有靶向治疗、延长药效、降低毒性、提高疗效、降低耐药性等优点。RoccA 等[64]人进行一期临床实验证明聚乙二醇化脂质体多柔比星和拉帕替尼（lapatinib）的联合用药在预处理的HER2阳性晚期乳腺癌患者中具有更高的安全性。联合光化学疗法，ZhangY等[65]人制备靶向和PH 敏感抗癌药物多霉素前药的纳米微粒，体内实验证明这种方式抗癌性更强，心血管安全性更高。

4 总结与展望

抗肿瘤靶向药物的研究与普通化疗药物相比，引发的心脏不良反应相对较少，提高了癌症患者的生存率及生存质量。小分子酪氨酸激酶抑制剂是多种靶向抗癌药物的研究方向，酪氨酸激酶调节活细胞信号传导，其诱发的心脏毒性应引起临床医生及研究人员的重视。在治疗开始前，即应评估患者心血管疾病风险，早期纠正可能诱发心脏毒性的危险因素。在治疗过程中，对所有患者持续监测心脏功能，对已发生心脏毒性的患者应用保护性药物，降低心脏不良反应对患者生存的影响。早期发现心脏毒性采取合适的措施尤为重要，目前超声心动图和心肌肌钙蛋白的监测具有提示意义，其他新的心肌损伤标志物也正在研究之中。分子靶向治疗相关心血管毒性发生率、发生机制及风险预测、评估和防治都有待我们进一步深入研究。通过了解抗肿瘤药物的心脏毒性机制，对心肌细胞功能及活性的早期检测，我们期望无症状期的心脏毒性能在早期被发现，并及时预防心脏毒性的发生。