MiRNA-122调节脂代谢的研究进展

鲁 哲，朱 磊

MiRNA-122调节脂代谢的研究进展

鲁 哲，朱 磊

曲阜师范大学体育科学学院，山东 曲阜，273165。

miRNA-122最早是从小鼠的肝脏中发现的，miRNA-122是肝脏中高度丰富的miRNA，占miRNA总表达量的70%，miRNA-122有两个亚型，分别是miRNA-122a和miRNA-122b两种，抑制miRNA-122的表达，胆固醇的合成效率降低，并且miRNA-122是调节脂代谢的关键miRNA。低氧训练能够起到预防脂代谢紊乱等疾病，其机制可能是低氧训练诱导体内miRNA-122的表达抑制促进脂类代谢发挥作用。为了促进对脂质代谢紊乱中miRNA122的研究，本文综述了miRNA的功能、miRNA-122对脂代谢调节的作用机制，以及低氧与低氧训练对miRNA-122的表达的影响，为低氧训练引起的肥胖性体重减轻及脂代谢相关疾病的治疗和干预提供理论依据。

microRNA-122；脂代谢；低氧训练

肥胖已成为全球性的问题，如何通过有效的手段控制体重是目前研究的热点。身体的脂质平衡有着严密的调控，如果脂质平衡被打破，就会出现一系列的疾病，如肥胖和脂代谢紊乱等。miRNA-122[1]是一种肝组织特异性miRNA，在肝脏中高度表达，约占肝脏总miRNA的70%，参与调节肝脏脂质稳态。肝脏是脂代谢最旺盛的器官，而miRNA-122又是肝脏组织特异的miRNA，因此，miRNA-122在调节肝脏功能中发挥着至关重要的作用。一些研究表明，miRNA-122可以调节胆固醇生物合成、脂肪酸合成和脂肪酸β氧化，低氧训练能显著降低肥胖大鼠肝脏中miRNA-122的表达，但低氧训练通过miRNA-122调节肝脏脂代谢的分子机制还未完全清楚。因此，本文通miRNA的合成与功能，miRNA-122对脂代谢的调节，以及低氧训练对miRNA-122的影响进行综述，探讨低氧训练诱导miRNA-122调控脂代谢的可能机制，以期为减重降脂和脂代谢紊乱相关疾病的干预提供理论依据。

1 microRNA的概述

1993年，Lee[3]等人发现了第一个小RNA基因lin-4，它具有长度小、不编码任何蛋白质和转录为发夹结构前体RNA的特点。随着科学研究的不断深入，在动植物及其病毒中发现了越来越多的miRNA，并且在尿液、血浆、血清、唾液和泪液中也可以检测到miRNA。miRNA是一种长度约为22个核苷酸的短非编码RNA，参与复杂的转录后调控网络和维持健康细胞功能，如生长、发育和代谢等。miRNA也是基因表达的重要调节因子，一种miRNA具有多个靶基因，一个基因同时受多个miRNA的调控。据估计，miRNA可能调控1/3的人类基因的表达。miRNA参与了一系列重要的生命过程，包括早期发育、细胞凋亡、脂肪代谢和细胞分化，然而，大多数miRNA的功能仍然存在争议。

2 microRNA-122

miRNA-122也被称为肝特异性miRNA，最近被证明是哺乳动物肝脏损伤的一种有效的生物标志物[4]。Lagos Quintana等人首次在小鼠肝脏中发现了miRNA-122，microRNA-122有两种亚型：miRNA-122a和miRNA-122b，而miRNA-122是肝脏中最丰富的miRNA之一，成年小鼠和人类肝脏中的miRNA所占比例分别为70%和52%[5]，miRNA-122在成人肝脏中每个细胞约有66000拷贝，但是miRNA-122在其他组织中均未检测到。miRNA-122是由人18号染色体上的HCR基因转录产生的，该基因包含两个外显子和一个内含子。miRNA-122对肝脏内多种mRNAs的表达有调节作用，包括糖原合成酶1、阳离子氨基酸转运体1（CAT1）和醛缩酶A。此外，miRNA122通过转录后直接调控cat-1的转录，并预测miRNA122在人类3'非翻译区和5'非翻译区的6个靶位点。最近miRNA-122也被证明是肝脏昼夜节律，炎症，纤维化和脂蛋白分泌的重要调节者，因此，它是肝功能和脂质稳态的重要组成部分。研究发现[6]，miRNA-27的靶基因主要有AMP、PMVK 、CYP7A1、PPABβ、HMGCSI、CAT1、HMGCR和DHCR7。

3 miRNA-122与脂代谢

miRNA-122与肝功能特别是脂质代谢的调节密切相关，一方面，miRNA-122刺激脂肪生成和胆固醇合成，另一方面，miRNA-122抑制了β氧化的能力。与高脂饮食相比，正常饮食中miRNA-122的表达与脂肪沉积密切相关。在动物研究中[7]，参与肝脏脂质合成的基因有和是miRNA-122的靶基因。研究表明[8]，miRNA-122是成人肝脏胆固醇和脂肪酸代谢的关键调节因子，是调节胆固醇和脂肪酸代谢来调控脂代谢的，提示miRNA-122可能是脂代谢疾病的一个的治疗的靶点。

3.1 miRNA-122调节胆固醇的代谢

血浆胆固醇水平主要由肝脏控制，因为肝脏负责脂蛋白的产生、胆固醇摄取及胆固醇排泄，并且通过RCT去除过量的全身胆固醇[7]。miRNA-122是一种肝脏特异性miRNA-122，是肝脏中最丰富的miRNA之一，在胆固醇代谢中起着重要的作用。与大多数抑制基因表达的miRNA相比，miRNA-122可促进胆固醇相关基因的表达，miRNA-122表达的上调可能改变肝脏中胆固醇生物合成相关基因的上调，从而促进机体内胆固醇的合成[9]，而miRNA-122 的缺失则会导致多种胆醇合成相关基因表达出现显著的下降，从而引起血浆和肝脏胆固醇含量的降低[10]。Cheung O等人[11]发现miRNA-122a能下调甾醇调节因子结合蛋白-1c（srebp-1c）、HMGCR的表达，参与肝脏胆固醇的代谢。ChristineEsau1等人[12]研究发现，抑制miRNA-122的阈值水平会导致血浆胆固醇稳态水平的变化，而对miRNA-122的进一步抑制，发现血浆胆固醇稳态水平则没有反应。Krutzfeldt等人[9]用“拮抗剂”下调小鼠组织中miRNA-122的表达，实验结果表明，血浆胆固醇含量明显下降。Song等人发现[13]其中一种途径是胆固醇分解为胆汁酸，通过酶胆固醇7α-羟化，并且被排出体外，与此同时CYO7a1也受到miRNA-122调节，通过破坏CYP7A1基因的稳定性，减少CYP7A1的翻译和胆汁酸的合成，达到调控的目的。在鱼类虹鳟鱼中研究发现，miRNA-122通过抑制肝Fas蛋白的表达，增加胆固醇降解和排泄相关基因的表达，增加餐后葡萄糖浓度，降低脂肪生成和血浆胆固醇浓度。而在小鼠体内下调miRNA-122可导致LDL和HDL在血浆总胆固醇中的含量持续降低。综上所述，上调miRNA-122的表达能促进肝脏内胆固醇合成相关基因表达上调，下调miRNA-122的表达可导致血浆和肝脏胆固醇的降低，因此，无论是人还是动物，miRNA-122都可以通过调节胆固醇合成和输出途径在肝脏代谢中发挥重要作用。

3.2 miRNA-122调节脂肪酸的代谢

在miRNA-122调节脂肪酸的研究中，Elmén J等人[14]使用经锁定核酸修饰的寡核苷酸作为miRNA-122的拮抗剂，结果表明，绿猴血浆中总胆固醇浓度与脂肪酸含量呈剂量依赖性下降，同样给非洲绿猴静脉注射，而非洲绿猴也获得了同样的结果。此外，在饲喂高脂饲料大鼠研究中发现[15]，抑制miRNA-122表达，结果显示，大鼠脂肪颗粒变性程度明显改善，脂肪酸氧化程度增加，它可能通过增加脂肪酸氧化和降低肝脏中甘油三酯的含量来降低脂肪肝的发病率，而这些结果与miRNA-122调控脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶1和乙酰辅酶A羧化酶2表达有关，进而与参与脂肪酸合成和氧化的观察结果一致。Qiang J[7]研究发现，刺激转录因子和导致肝脏脂肪酸含量增加，下调miRNA-122能直接作用于和，从而促进脂肪酸的代谢。综上所述，抑制miRNA-122的表达可以促进脂肪酸的代谢。

4 miRNA调节脂代谢的作用机制

miRNA-122 的靶基因主要包括AMP、PMVK 、CYP7A1、PPABβ、HMGCSI、CAT1、HMGCR和DHCR7。Esau C[10]用ASO抑制了正常小鼠miRNA-122的表达，导致血浆胆固醇水平降低，肝脏脂肪酸氧化增加，肝脏脂肪酸和胆固醇的合成率降低，中枢代谢传感器AMPK的激活率升高，因此，结果表明，抑制miRNA-122可降低血浆胆固醇水平，肝脂肪变性明显改善，几个生脂基因降低。Cheung O等人[11]发现miRNA-122a可负性调节类固醇调节因子结合蛋白-1c，脂肪酸合成酶（FAS），HMGCR的表达，参与肝脏的胆固醇的代谢，而HMGCR靶基因是胆固醇合成的限速酶，在胆固醇的合成过程中起着不可或缺的作用。Shibata等人[13]研究表明，沉默肝细胞miRNA-122的表达可下调细胞因子信号抑制因子SOCS 3的表达，然而，上调SOCS-3的表达可以恢复miRNA-122的表达，从而增加胆固醇和脂肪酸的水平。Qiang J等人[7]分析系统验证了miRNA-122在细胞水平上与其潜在靶基因的结合位点，在2-8位置识别了一个序列3‘-UTR，并与miRNA-122的5’端完全互补，随miRNA-122的过度表达，荧光素酶报告的相对活性与靶点有关，SCDHEK293T显著降低，突变了3‘-UTR的6个碱基这是对miRNA-122种子区的补充，并构建了目标位点的突变报告载体，miRNA-122不能抑制荧光素酶的活性，在6个碱基点突变后，确认它是两个碱基之间的结合位点，提示，高脂饮食应激下miRNA-122表达下调在肝脂质代谢中起重要作用。

5 低氧及低氧训练对miRNA-122的调节

已经证实低氧训练有利于通过减少机体脂肪重量降低体重，低氧环境下的耐力运动能促进脂肪酸β氧化关键酶CPT1的mRNA表达，改善营养性肥胖大鼠骨骼肌脂肪代谢。因此，现阶段更多的关注点是低氧训练诱导miRNA调控脂代谢相关基因的研究。Kulshreshtha等人[16]在缺氧的细胞中发现，miRNA-122的表达下调。Zhang Z等人[17]而在心肌缺氧方面的研究中发现，miRNA-122的表达与抑制PTEN/PI3K/AKT通路和自噬有关，因此，miRNA-122基因的下调可以保护H9C2心肌细胞免受缺氧的损伤与凋亡，如预期的那样，miRNA-122基因可增强细胞活力和细胞迁移，抑制缺氧诱导的细胞凋亡。荆文等人研究发现[18]，低氧训练可能通过HIF-1α - miRNA-122-5p - SREBP-1c途径调节肥胖大鼠肝脏脂代谢，而低氧训练诱导HIF-1α的表达升高，依次下调C/EBPα和miRNA-122-5p的表达，进通过增加SREBP-1C、FASN、ACC1和降低CPT1A的表达，抑制肝脏脂肪酸的合成，促进脂肪酸氧化，改善肝脏脂质代谢。朱磊[19]研究表明，低氧训练可能通过抑制肥胖大鼠肝脏miRNA-122而负调控PPARγ和PPARβ表达，进而影响下游靶基因的表达并促进肝脏胆固醇、HDL-C转运和脂肪酸氧化，最终改善脂质水平并导致肥胖大鼠内脏脂肪减少。

综上所述，尽管低氧和低氧训练可以改变miRNA-122的表达，其机制可能是低氧训练能诱导体内miRNA-122的表达抑制促进脂类代谢发挥作用。

6 小结与展望

综上所述，miRNA-122其调控脂代谢的作用机制主要是通过影响胆固醇合成与转化、脂肪酸β氧化途径调控脂代谢，进而降低体重。低氧可刺激miRNA-122的表达，影响机体脂质代谢。然而，miRNA-122对脂质代谢的调控机制及其缺氧和运动刺激miRNA-122对脂质代谢的分子机制仍存在争议，有待进一步研究。因此，在低氧训练中通过miRNA-122的表达调控脂质代谢，为科学降脂减肥提供了理论依据，而低氧和运动也可作为预防和控制脂代谢相关疾病的干预手段。

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Advances in Research on miRNA-122 Regulating Lipid Metabolism

LU Zhe, ZHU Lei

College of Physical Education and Sports Science, Qufu Normal University, Qufu Shandong, 273165, China.

MiRNA-122 is a highly abundant miRNA in the liver, accounting for 70% of the total miRNA expression. There are two subtypes of miRNA-122, namely miRNA-122a and miRNA-122b. miRNA-122 inhibits the expression of miRNA-122 and reduces the synthesis efficiency of cholesterol.Hypoxia training can prevent lipid metabolism disorders and other diseases, and the mechanism may be that hypoxia training induces inhibition of miRNA-122 expression in vivo to promote lipid metabolism.In order to promote the research on miRNA-122 in lipid metabolism disorders, this paper summarized the function of miRNA, the mechanism of miRNA-122 on lipid metabolism regulation, and the effect of hypoxia and hypoxia training on the expression of miRNA-122, providing theoretical basis for the treatment and intervention of obesity weight loss caused by hypoxia training and lipid metabolism related diseases.

MicroRNA-122; Fat metabolism; Hypoxic training

G804-23

A

1007―6891（2019）05―0025―04

10.13932/j.cnki.sctykx.2019.05.07

2019-05-05

2019-06-20

1.中国博士后科学基金面上项目（2017M622161）；2.山东省研究生教育创新计划（SDYY16089）。