有毒虫类中药在结直肠癌临床治疗中的运用

伍谨林，杨柱，2，龙奉玺， ，刘薰，王佳，余婷，唐东昕，

1贵州中医药大学，中国 贵州 贵阳，550002；2 贵州省中医肿瘤传承与科技创新人才基地，中国 贵州 贵阳，550002

随着人们日常饮食结构改变，结直肠癌的发病率逐年攀升，据2015 年数据统计，结直肠癌已属常见的消化道恶性肿瘤，在全球范围内为男性第3 位、女性第2 位高发性恶性肿瘤[1]。通过手术及放化疗治疗后的患者，其一年、五年、十年的生存率逐渐下降，再度患癌的风险大大增高[2-3]。现代结直肠癌治疗以综合治疗为主，手术仍为首选，但中医中药治疗已是综合治疗中重要的手段。根据患者病情及身体情况，选择术前或术后放化疗，并配合靶向治疗，虽然能够在控制结直肠癌中起着积极作用，但具有较强的毒副作用及化疗耐受性等缺陷，尤其是在结直肠癌，食道癌等消化道恶性肿瘤长期维持治疗方面，加入中医中药治疗后优势明显。用于治疗恶性肿瘤的中药，主要以驱邪祛病、清热解毒、活血化瘀、软坚散结、消癥止痛等功效为主，具有多方位、多靶点、交叉耐药性低等特点。而有毒虫类药物作为“血肉有情之品”治疗恶性肿瘤的历史悠久，疗效独特，尤其是在结直肠癌的治疗中起着举足轻重的作用。

1.中医使用有毒虫类中药的历史渊源

在先秦时期，毒与药关系密切，并未进行明确区分，常把药物统称为“毒药”。“毒药”一词在《黄帝内经》中已有记载，《素问·异法方宜论》曰：“其民陵居而多风……故邪不能伤其形体，其病生于内，其治宜毒药”。秦汉之后，随着对各种药物性质的逐渐认识，人们普遍认为“药物毒性”即为中药的偏性。魏晋之后，“毒药”的含义进一步明确，主要是指可能对人体产生不良反应的中药。唐代的官方药典《新修本草》明确把中药“有无毒性”、“毒性大小”进行了特别标注。而在明清时期，甚至专门列出有毒类药物，包括植物类、动物类及矿石类来讨论有毒中药，但从药性来说，草木类药物远不如“血肉有情之品”的虫类药物峻猛，唐容川《本草问答》云: “动物之攻利，尤甚于植物，以其动物之本性能行而又具有攻性”，欲破血化瘀、散结消癥，虫类药不可少。有毒虫类中药如蟾蜍、斑蝥、水蛭、蜈蚣、全蝎等味多咸，辛，毒性一般较大，咸能软坚攻毒散结，辛能搜毒散邪，疏通经络气血，所以具有刚烈迅猛、开通攻逐之性，长于攻克邪毒，据其偏性正好契合取药毒、攻邪毒的“以毒攻毒”中医辨证治疗的精髓所在，应用有毒虫类药物对诸如结直肠癌等恶性肿瘤有显著的治疗作用。

2.中医“以毒攻毒”理论下运用有毒虫类中药治疗结直肠癌

结直肠癌在传统医学中属“肠蕈 ”、“锁肛痔”、“积聚”、“癥瘕 ”、“便血”等范畴，因症状不同，诊断上争议较大，并且在辨证论治上差异明显，但总体而言结直肠癌属于中医“癌病”范畴，中医把结直肠癌看作是全身性疾病，而不仅仅限于局部，其发病主要是各种致病因素综合作用的结果，使机体气血阴阳失调，脏腑功能失司，导致气滞、血瘀、痰凝、毒蕴，搏结日久，发于肠道，凝为肿块。在结直肠癌的发生发展过程中，“癌毒”贯穿始终，癌毒被认为是在内外环境各种因素作用下，人体脏腑气血阴阳功能失衡的基础上产生的一类对人体有明显损害的病邪，是导致包括结直肠癌等诸多恶性肿瘤发生、发展的一种特异性致病因子[4]。癌毒具有致病暴戾、病情顽固、病势险恶等特点，且多与痰、瘀、风等病邪相互夹杂，以避机体正气与药力的搜剔，而有毒虫类药物偏性明显，药性剧烈，相较同类其他虫药更具搜剔解毒之功，在中医“以毒攻毒”理论指导下，于结直肠癌的治疗上广泛应用，具有破血逐瘀、搜风剔毒、疏络镇痛的作用，疗效奇特。

3.古今方药中运用有毒虫类药物治疗结直肠癌

查阅古今文献，历代医家及民间流传许多治癌的方法及药物大都以攻毒为目的，癌毒久踞深陷，非攻不克，利用毒性剧烈、性峻力猛的有毒虫类中药，即“以毒攻毒”之法用以治疗结直肠癌，收效甚好。《神农本草经》将中药首创性的分为上、中、下三品，其中下品药以驱邪祛病为主，含有的有毒虫类药物较多，如斑蝥、水蛭、蜚虻、蟅虫、虾蟆（即蟾蜍）等，攻伐之力猛烈，可用于恶瘤癥瘕顽疾的治疗。唐代孙思邈在《千金要方》中以痰瘀学说论治坚癥积聚，选用“太一神明陷冰丸”“破积聚，辟邪气”，其中含有雄黄、当归、大黄、蜈蚣、犀角、蜥蜴、斑蝥等药，方中大量应用有毒虫类药物具有通络祛瘀，搜肠刮毒之功。再如《外科精要》中的“血竭膏”由露蜂房、黄丹等有毒之品组成，具有活血止痛、消肿散结之功效，可用于治疗癌肿疼痛[5]，方后注云:“血竭膏，取其以毒攻毒也”；明末医家陈实功《外科正宗·脏毒看法》中云：“初起坚硬漫肿，内脏闭痛，小便频数，大便秘结者险……已溃臭水淋漓，疼痛不减，肿仍不消，身热唇焦者逆”，对结直肠癌的症状已有了清晰的认识，采用“蟾酥丸”及“梅花五气丹”治疗“锁肛痔”，丹丸中大量应用蟾酥，灵活运用“药毒治癌毒”的用药思路，使用毒性猛烈的药物达到剔伐深藏入里之癌毒的目的，疗效显著。国医大师刘尚义教授在金代张子和《儒门事亲》“葛根散”的基础上加减化裁制成的“蟾灵膏”，具有养阴活血、散结化癥等功效，其中最主要的一味君药即为干蟾皮，能够攻毒散结，杀虫止痛，消肿化瘀，众多药物按照精准地配比熔炼制作为膏剂，缓和药物毒性，口感好，临床上适用于中晚期结直肠癌患者，尤其是结直肠癌伴肝、肺转移的治疗，效果独特，并且通过长期毒理实验表明其可作为临床长期安全用药[6]，耐受性良好。

4.有毒虫类中药治疗结直肠癌的现代运用

现代医学研究中，通过把有毒虫类药物精炼加工为中药制剂，不但能够祛除其中杂质，减轻用药的毒副作用，而且使药物有效浓度得以提高，更加纯化，配合结直肠癌患者手术、放化疗时应用，疗效凸显。以中华大蟾蜍干皮为主制成的“华蟾素胶囊”具有消炎止痛、调节免疫等作用，在用于中晚期结直肠癌治疗方面取得了良好的临床治疗效果。“华蟾素胶囊”联合XELOX 化疗能明显提高晚期结肠癌的疾病控制率，改善患者的生活质量，并减轻化疗不良反应，疗效显著且安全，起到了减毒增效的作用，可在临床推广应用[7]。通过对近年来华蟾素联合化疗治疗中晚期大肠癌的研究汇总分析认为[8]：华蟾素联合化疗治疗中晚期结直肠癌的近期效果优于单纯化疗，能够提高患者近期有效率、改善生存质量、缓解化疗所致疼痛、减轻化疗引起的骨髓抑制胃肠道反应，提高患者免疫力，延长生存时间。“复方斑蝥胶囊”以斑蝥为主要组成药味，具有破血逐瘀、攻毒蚀疮、散结消癥的功效。研究显示，复方斑蝥胶囊可以增强T 淋巴细胞及巨噬细胞活性，诱导干扰素、白细胞介素等细胞因子的产生, 从而提高患者免疫功能[9]；而且还能显著抑制肿瘤细胞遗传物质DNA 的合成，抑制肿瘤生长及复发转移效果明显[10]。“复方斑蝥胶囊”联合FOLFOX6 方案作为结肠癌术后辅助化疗，可降低粒细胞减少和贫血的发生，减轻患者临床症状、改善生活质量，提升患者免疫力等方面取得良好疗效[11]。“大黄蟅虫丸”中以蟅虫、水蛭等有毒虫类药物为主药，可扫毒攻坚，破血逐瘀，制成丸剂后缓中补虚消瘀，配合替吉奥及铂类药物治疗晚期胃肠道恶性肿瘤，能够缓解患者癌痛症状，改善贫血，提高患者免疫力，减轻化疗毒副反应[12]。据研究蟾蜍中分离出的单体蟾毒灵可以通过线粒体ROS 介导的胱天蛋白酶-3 激活诱导HCT-116 和SW620 结肠癌细胞的凋亡[13]。斑蝥中主要抗肿瘤成分斑蝥素能够通过抑制CDK1 活性和半胱天冬酶依赖性信号传导途径诱导COLO205 结肠癌细胞中的G2/M 期阻滞和凋亡[14]，去甲斑蝥素通过阻断VEGFR2/MEK/ERK 信号传导途径抑制结直肠癌细胞肿瘤血管生成[15]。有毒虫类中药治疗结直肠癌具有多方位、多靶点、不易产生耐药性等优势，已成为抗肿瘤重要研究方向。

5.有毒虫类中药应用注意事项

在临床治疗结直肠癌时，合理使用有毒虫类中药意义重大。在运用时应注意以下几点：①剂量：由于有毒虫类中药治疗剂量与中毒剂量非常接近，并且某些虫类药物的毒性成分同时也是其发挥治疗作用的成分，因此在临床运用时有可能为了达到治疗效果，盲目追加剂量，导致严重中毒反应的发生，必须参照《中华人民共和国药典》及古今名医名家用药经验，个体化原则选择剂量，谨慎、合理用药；②炮制：通过严谨规范地炮制可以缓解有毒虫类中药的峻烈毒性，而保持强大药性，充分发挥其临床治疗效果，如斑蝥在炮制时为减轻其毒性及胃肠道反应，以糯米高温炒制，明显缓解对胃肠道的刺激性，起到增效减毒的作用[16]；③剂型：由于有毒虫类中药药性峻猛，毒性暴烈，量小，宜入丸、散剂，且饭后单独服用为佳，可减轻胃肠道反应及损伤；④配伍：中医讲求阴阳调和，有毒虫类中药药性猛烈，动气耗血，属“阳”，需配伍缓和药性，益气养阴补血之“阴”性类药物辅助，达到“消癌解毒，攻补兼施”的目的。

有毒虫类中药开发潜力巨大，已分离出的多种单体经证实具有直接杀灭LOVO、HT29、SW-480 等结直肠癌细胞的作用[17-21]，但其作为注射剂或口服药，如华蟾素、斑蝥胶囊等，在治疗结直肠癌中只是起到了辅助作用，并未得到国际广泛认可，远不足以满足临床需求，必须结合临床深入研究，提高其抗癌效价；同时，结直肠癌成因复杂，在“以毒攻毒”治疗理念下选择有毒虫类中药是其中一种值得继续探寻的治疗方法，仍需不断总结经验，提高对疾病以及药物自身的认识。