基于体素的形态学测量在认知障碍相关疾病中的研究进展

沈善昌，姜兴岳

作者单位：滨州医学院附属医院放射科，滨州 256600

临床上很多疾病均可以引起认知障碍(cognitive impairment)，如阿尔兹海默病、抑郁症、血管性痴呆、额颞叶痴呆、帕金森病及创伤性脑损伤等。虽然不同疾病引起的认知障碍的具体表现形式不同，但大都表现为记忆力减退及日常工作、学习和社会交往等方面的障碍[1]。认知障碍相关疾病以隐匿起病和缓慢进行性记忆力下降为特征，其发生、发展是一个较为漫长的过程，在这个过程中患者的执行力、记忆力、关注力、思维灵活性等多个方面均受到损害且损害机制较复杂、影响因素也较多，常引起脑体积的改变。此类疾病严重影响患者预后，给患者家庭和社会带来沉重的负担。早期发现此类疾病并进行有效的临床干预可改显著善患者的临床症状，提高其生活质量。

基于体素的形态学测量是一种基于高分辨率3D-T1WI结构像对脑体积进行测量的分析方法[2]，它能无创且较为精确的测量出脑皮质厚度及脑体积的改变，在认知障碍相关疾病的早期诊断中发挥着重要作用。VBM技术包括以下步骤：空间标准化、脑组织分割、图像平滑、统计学分析及叠加图像的生成[3]。空间标准化即由于不同受试者大脑体积存在差异，需要把不同受试者脑结构图像进行空间标准化，从而减小不同个体之间脑体积的差异对实验结果的影响。脑组织分割就是应用SPM软件将经过标准化处理的图像分割成灰质、白质和脑脊液。图像平滑的目的则是减少分割图像的噪声，提高图像信噪比及图像质量，随后将平滑好的图像数据进行统计学分析，再把得到的实验数据叠加到标准化的脑图像中，获得一种由统计量所表达的叠加图。目前，VBM技术被广泛普及于临床，特别是应用于认知障碍相关疾病的研究中，如阿尔兹海默病、二型糖尿病、重度抑郁症及帕金森等容易引起或并发认知障碍的疾病。笔者将对VBM在临床认知障碍相关疾病中的研究进展做一综述。

1 VBM在阿尔茨海默病伴认知障碍患者中的应用研究

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一退行性神经系统疾病，是认知障碍的主要病因。该病的特征性病理表现为tau蛋白过度磷酸化及翻译修饰失衡所致的淀粉样蛋白(amyloid β-protein-42，Aβ-42)斑块沉积和神经纤维缠结[4]。有文献表明AD患者在临床上存在严重的认知障碍；在形态学上则存在某些脑区体积的改变[5]，因此探讨AD患者脑体积的改变与其认知功能障碍的相关性显得尤为重要。

有学者应用VBM技术分析比较AD患者与正常对照组之间的脑体积差异发现AD组患者脑体积明显小于对照组，且体积减小的脑区主要发生在额叶，额叶邻近区域的脑质也存在一定程度的萎缩[5]，这表明额叶可能在人类情绪活动和认知过程中起着关键的作用。另有研究表明AD患者双侧大脑半球呈弥漫对称性的萎缩，其中以双侧海马和前后扣带回灰质体积减小为主；海马和扣带回作为人体的重要脑区，在情绪控制和学习记忆等方面起着重要作用[6]，海马区灰质体积减小，很可能在一定程度上影响患者情绪、学习记忆和行为认知，因此海马体积的改变与AD患者认知障碍的临床症状在一定程度上存在着很大的相关性。扣带回内存在着丰富的神经纤维束，它紧密联系着海马、杏仁核、胼胝体等，在情感整合和情绪控制中起着重要作用，AD患者扣带回体积的改变很可能与其内在神经纤维束的改变有关：神经纤维束的连接作用受到影响进而导致AD患者认知障碍的发生，然而此说法尚未有研究证实，其科学性尚待商榷。此外，还有研究对AD患者进行 MRI的随访研究，发现AD患者的内侧颞叶体积在随访过程中存在渐进性的萎缩；根据陈甜等[7]的研究显示，在AD患者疾病进展的早期阶段其内嗅皮层灰质体积的减小较为严重，而海马、扣带回、颞极等灰质体积变化则较轻微，随着病情的进展，海马、扣带回及颞极等脑区的体积减小日趋显著，这表明AD患者认知功能的损伤是一个循序渐进的过程，而位于内侧颞叶的内嗅皮层则有可能是AD患者最早受损的脑区，这一发现为AD患者的早期诊断及治疗提供了强有力的影像学依据。王金芳等[8]提出AD患者脑灰质体积减小的脑区主要集中在脑默认网络区域，AD患者受累的脑区不仅局限于皮质，脑灰白质损害引起的皮质-皮质或皮质-皮质下结构的默认网络的损害也在AD的进展中起着重要的作用，这一观点对于从结构方面阐述AD患者认知障碍的发生、发展机制，具有重要意义。

2 VBM在2型糖尿病伴认知障碍患者中的应用研究

2型糖尿病(type2 diabetes，T2DM)是一种以慢性血糖升高同时伴随水、电解质的代谢紊乱的内分泌疾病；它是认知障碍相关疾病的主要病因之一。血糖控制受损和胰岛素抵抗为其特征性表现[9]。血糖升高和胰岛素抵抗引起的血管损伤会降低病变血管支配相应脑区的血氧水平；这些脑区长期处于缺血、缺氧的状态下，将导致其体积的减小。此外，胰岛素在调节脑内糖原代谢的过程中起着重要作用，胰岛素受体选择性分布于大脑皮层，在受体浓度较高的脑区，由于胰岛素抵抗和通过血脑屏障胰岛素量的减少使得脑内葡萄糖代谢紊乱，最终导致特定脑区体积的改变。上述研究提示糖尿病患者脑灰质体积的改变可能与认知障碍存在相关性。

2型糖尿病患者认知功能障碍的加速进展会增加该疾病患者发展为痴呆的风险。一些研究人员已经证明2型糖尿病伴有认知障碍的患者存在脑萎缩改变，他们通过VBM软件分析T2DM伴认知障碍的患者脑体积的改变，发现2型糖尿病患者的颞叶、扣带回及前额叶皮质的体积较正常人明显减小[10]。另一些研究人员通过分析T2DM患者的VBM数据发现T2DM患者存在局部脑区脑灰质体积的减小，以海马、左侧颞上回、岛叶及中央前后回为著，其中岛叶体积的减小与认知障碍呈正相关[11-12]。海马作为学习和记忆的主要脑区，对血糖和血氧水平的变化极为敏感，持续性的高血糖、低血氧将破坏海马结构和功能，引起认知障碍的临床症状；岛叶具有语言产生、社会认知和情绪调控等功能，糖尿病患者的病程越长，对岛叶和海马的功能影响越严重，患者罹患认知障碍的机率也就越高。颞叶损害与视空间、执行、记忆及语言等功能障碍相关，糖尿病患者颞叶的萎缩势必会影响这些功能的执行[13]。目前为止，以上部分脑区体积的改变与认知障碍的相关性尚不明确，认知障碍的发生究竟是单一脑区体积改变的结果，还是由多个脑区体积改变共同作用所引起，尚需进一步研究证实。

3 VBM在抑郁症伴认知障碍患者中的应用研究

抑郁症(depression)作为一种精神疾病，临床表现多样，主要症状包括情感障碍、认知困难等。有研究发现重度抑郁症患者常并发认知功能障碍，并且抑郁症患者额叶、颞叶和海马区的脑体积的减小与其认知功能障碍存在相关性，这一发现对早期预测抑郁症患者认知能力下降具有积极的意义。抑郁症伴认知障碍患者的临床症状与其脑体积改变的关系也逐渐受到国内外学者的关注[14-17]。

Stuke等[18]使用VBM技术评估了抑郁症患者脑灰质体积的改变，发现抑郁症患者颞叶灰质体积较正常人减小；右侧扣带回和额中回灰质减少的程度可用来判断抑郁症患者的认知障碍症状有无加重；且随着时间的推移，左侧丘脑和右侧苍白球的萎缩程度与抑郁症患者认知障碍症状之间存在着显著的相关性。有学者通过对抑郁症患者进行回顾性研究，发现抑郁症患者前额叶灰质密度在三年内显著降低[19]。Bora等[20]研究表明多次发作的抑郁症患者的双侧额叶灰质密度较首发抑郁症患者明显减低，这说明抑郁症患者前额叶区灰质密度可能与其发作次数及病程长短有关。Jack等[21]通过对抑郁症患者的海马体积进行纵向研究发现抑郁症患者海马萎缩越严重，其认知障碍的发生率也就越高。上述研究结果表明抑郁症患者发生体积改变的脑区主要集中在额颞叶、丘脑、海马等脑区，且额叶在抑郁症认知障碍的进展中起着重要作用，这种体积的改变可能在抑郁症进展早期阶段就已发生。Nobuhara等[22]研究发现，与正常人相比，抑郁症患者前额叶密度降低，但其认知障碍的临床症状经治疗改善后，该区域灰质密度较治疗前有所增加，因此前额叶灰质密度的增加亦可用来判断抑郁症患者的临床治疗措施是否有效；而Beauregard等[23]报道抑郁症患者的认知功能损害与额颞叶灰质体积减小有关，但在此项研究中发现海马体积与正常人相比变化不显著。综上所述，额颞叶体积的变化可能在抑郁症进展过程中起着关键作用。

4 VBM在帕金森病伴认知障碍患者中的应用研究

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种慢性神经退行性疾病，PD患者早期可表现为静止性震颤、动作迟缓和肌强直等运动症状并伴随认知障碍等非运动症状。随着疾病的进展，PD患者最终发展为帕金森痴呆(Parkinson disease with dementia，PDD)。近年来，有研究发现PD患者部分脑区体积的改变或许可以解释其认知障碍相关的症状，因此应用VBM技术对PD患者脑结构的改变进行研究，探索其发生机制显得尤为重要[24]。

现如今海马体积的改变已成为AD患者临床认知障碍症状进展的影像学标志，近年来，有文献报道PD患者也存在包括海马在内的某些脑区体积的减小[25]。随着MRI技术的发展和人们对PD患者认知障碍症状认识的进一步加深，VBM技术正逐渐应用于PD伴认知障碍患者不同脑区灰质体积改变的研究中。有学者发现PD伴认知障碍的患者与认知症状相关的脑区不仅局限于海马，同时还涉及到大脑皮层和皮层下的多个脑区[26]，这表明PD伴认知障碍患者认知功能受损可能是多个脑区形态学改变共同作用的结果。Gerrits等[27]应用VBM技术发现PD伴认知障碍患者的小脑、顶叶、额颞叶区域的灰质体积较PD不伴认知障碍患者减小；Weintraub等[28]发现PD伴认知障碍患者与PD患者相比，发生变化的脑区主要位于前额叶、颞叶和顶叶皮层的灰质。Beyer等[29]研究发现额叶、枕叶以及颞顶叶区域的萎缩与PD患者认知障碍的临床症状相关。然而Amboni等[30]人的研究结果与上述结论截然相反，他们认为与PD患者相比，PD伴认知障碍患者没有发现任何脑区体积的改变。究竟PD伴认知障碍患者是否存在某些脑区灰质体积的改变尚待进一步研究证实。虽然VBM方法对 PD患者脑灰质结构的分析结果不尽相同，但这些结果却可以反映出PD病人多个脑区受累的病理变化机制。

5 VBM技术的不足

虽然VBM技术在某些疾病的研究进展中做出了突出贡献，但是其在某些方面亦存在不足之处。(1) VBM技术较以往手工勾画感兴趣区的方法具有方便、快捷和可重复的特点，但是其在脑组织分割时会产生一定的误差，这可能与所分割图像的空间分辨率较低有关，我们可以通过获取高空间分辨率的图像来弥补这一缺陷。(2)由于实验中每位受试者的脑结构不尽相同，当受试者脑室大小不同，对全脑进行空间标准化的同时会把受试者的脑室扩大或缩小，从而使得实验所测得的灰白质体积与实际灰白质体积存在差异。通过对分割好的白质进行空间标准化可以在一定程度上减少这种误差。(3)由于不同疾病的好发年龄不同，在对获得的图像进行标准化时所采取的标准化模板与实验者年龄阶段存在差异，年龄较大的受试者在与较为年轻的模板进行标准化时将会导致测量结果存在一定的误差。我们可以通过制备与受试者相同年龄阶段正常人的模板进行标准化，就可有效减少这种误差[31]。

6 展望

综上所述，VBM技术的出现，为研究脑灰质和脑体积的变化开辟了新的途径。目前该技术已广泛应用于研究多种疾病过程中大脑体积的变化，为阐明这些疾病的病理生理机制和探索疾病进展过程中脑体积的改变提供了强有力的证据，尤其是在探索阿尔兹海默病、糖尿病、帕金森病以及抑郁症等认知障碍相关疾病方面取得了显著的成就。随着VBM技术的日臻完善以及人们对此类疾病认识的加深，越来越多的疾病脑结构的改变与临床症状之间的关系将进一步被阐明，其病理生理学机制也将进一步被证实；从而为寻找多种认知障碍相关疾病特异而敏感的神经影像学生物标志物奠定坚实的基础。

利益冲突：无。