调强放疗下局部晚期鼻咽癌综合治疗进展

朱晋冰，张洪，艾平

(四川大学华西医院头颈肿瘤科，四川 成都 610041)

鼻咽癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，2012年新发病例数为86 700例，主要分布在中国南部、东南亚及北非等地，具有地域聚集性的分布特点[1]。超过70%的鼻咽癌初诊时即为局部晚期(III，IVA期)[2]。由于其解剖位置的特殊性及对放化疗的高度敏感性，鼻咽癌的治疗方式是以放疗为主的综合治疗。IMRT显著提高了局部晚期鼻咽癌的局部控制率，但仍有约20～30%患者放疗后出现远处转移[3-6]。为了降低远处转移率，提高总生存，寻求最佳综合治疗模式成为研究热点。0099研究以及2003、2005年发表在 《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)上的III期随机对照研究均证实同步放化疗较单纯放疗可明显提高局部晚期鼻咽癌患者的总生存率与无进展生存率[7-9]。这些研究确立了同步放化疗在鼻咽癌综合治疗中的标准治疗地位。但这些研究中多数病人采用传统二维或三维适形放疗技术，相比这些放疗技术，调强放疗具有高局部控制率及低不良反应发生率的优点[4，10]。因此，调强放疗时代综合治疗模式值得进一步探索，现对其研究进展进行综述。

1 诱导化疗

诱导化疗(induction chemotherapy,IC)，是指在放射治疗前使用的化疗。诱导化疗具有以下优势：(1)耐受性更好，可达到更高的药物剂量；(2)缩小肿瘤体积，缩小放疗中靶区的照射范围，从而减轻放疗反应；(3)早期杀灭体内的微小转移灶[11-12]。

2016年在《柳叶刀肿瘤杂志》(Lancet Oncol)上发表了关于诱导化疗作用的一项大样本、前瞻性多中心临床研究，结果显示，TPF方案(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)诱导化疗联合铂类同步放化疗相比单纯同期放化疗，患者的三年无瘤生存率(DFS)由72%提升到80%(P<0.05)、总生存率(OS)由86%提升到92%(P<0.05)、无远处转移率(DMFS)由83%提升到90%(P<0.05)。虽然诱导化疗组3～4级治疗相关毒性反应(白细胞及中性粒细胞降低，黏膜炎)发生率较同步化疗组升高，但这些副反应均能耐受[12]。该研究的长期随访结果也已发表，中位随访71.5 月后，诱导化疗组五年DFS率、OS率、DMFS率分别为77.4%、85.6%、88%，较对照组均显著提升(P<0.05)。此外，该研究的亚组分析提示，诱导化疗的主要获益人群为初治时分期为N1,IVA期(T4N1-2)(鼻咽癌第七版分期)，治疗前乳酸脱氢酶(LDH)≥170 U/L，或治疗前EB病毒滴度(EBV-DNA)≥170拷贝数的患者。随后在2017年发表的广州的另一项大样本研究也提示PF方案(顺铂+氟尿嘧啶)诱导化疗联合顺铂同步放化疗较单纯同步放化疗可将局部晚期鼻咽癌患者的3年无瘤生存率由74%提高至82%[13]。2018年发表在《临床肿瘤研究》(clinical cancer research)上的一项个体数据荟萃分析，纳入鼻咽癌高发区的4 个随机对照研究(PWH、NCCS、GZ2008及GZ2011研究)共1193 例患者，研究发现，在同步放化疗基础上加用诱导化疗可提高局部晚期鼻咽癌患者的总生存率(OS)及无进展生存率(PFS)[14]。由此可见，在调强放疗时代，诱导化疗对局部晚期鼻咽癌患者的生存获益已逐渐得到证实。

局部晚期鼻咽癌的诱导化疗方案多使用含铂双药，或三药方案，包括TP(多西他赛，顺铂)，PF(顺铂，氟尿嘧啶)，TPF(多西他赛，顺铂，氟尿嘧啶)，GP(吉西他滨，顺铂)。目前尚没有III期临床研究证实哪种诱导化疗方案更优。一项大样本回顾性分析比较了TPF、PF、TP三种诱导化疗方案，每组病例数均为987 例，中位随访46.1个月，结果显示，相比TP与PF方案，TPF方案提高了患者的3年OS(总生存率)及DFS(无瘤生存率)[15]。此外， GP方案也表现出较好疗效，2013年Lim等的一项II期临床研究采用GP方案诱导化疗联合同步放化疗的治疗方案，28 例患者的3 年无局部区域复发生存率，总生存率分别是92.9%(95%CI:75.5%～98.2%)，89.3% (95%CI:71.6%～96.5%)[16]。该结果与2012年He等[17]的研究结果一致。正在进行的诱导化疗方案的研究包括比较GP与TPF方案的NCT02016417研究，以及探索GCT(吉西他滨，卡铂，紫杉醇)方案的NCT00997906研究。

2 同步化疗

同步化疗即与放疗同时使用的化疗，目的在于增加放疗敏感性。Kasibhatla等[18]的研究显示，同步化疗在头颈部肿瘤中的生物学效应等于靶区10 Gy的常规分割剂量。相比传统二维或三维放疗，调强放疗治疗精确性较高，靶区剂量得到提升[4,10]。因此，调强放疗时代同步放化疗的意义值得探讨。

目前尚缺乏前瞻性研究证实IMRT时代同步放化疗是否优于单纯放疗。Yi等[19]纳入271例局部晚期鼻咽癌进行回顾性研究，将患者分为单纯调强放疗组(129 例)，单药顺铂同步调强放疗组(142 例)，结果显示两组患者在5 年的LC(局部控制率)，OS(总生存率)，DFS(无进展生存率)，DMFS(无远处转移率)分别为80.6%vs.90.8% (P=0.10)，71.7%vs.83.2% (P=0.201)，63.9%vs.74.6% (P=0.07)，63.9%vs.74.6% (P=0.07)，该研究认为IMRT时代同步放化疗可能并非必需。Sun等[5]回顾性分析602 例局部晚期患者发现相比单纯放疗，同步放化疗并未提高患者的局部控制率与无远处转移率。此外，一项包括了553 例IMRT治疗的局部晚期鼻咽癌患者的预后研究提示同步化疗并非提高生存率的独立预后因子[20]。为了进一步明确局部分期较晚的T4患者是否能够从同步放化疗中获益，北京的一项研究分析了调强放疗治疗的非转移性T4患者，分为同步放化疗组(210 例)与单纯放疗组(63 例)，结果显示两组患者的LRFS(无局部复发生存率)，OS，DFS，DMFS均无差异[21]。因此，IMRT时代同步放化疗在鼻咽癌中的价值需要前瞻性研究来证实，NCT01817023是正在进行的一项局部晚期鼻咽癌单纯调强放疗对比顺铂同步放化疗的随机对照研究，期待该研究能更加明确IMRT时代同步化疗的价值。

IMRT时代同步化疗的价值尚未明确，那么诱导化疗是否可取代同步化疗？来自鼻咽癌流行地区的一项研究回顾性分析了214 例T3-4N0-1鼻咽癌患者，该研究中，诱导化疗+IMRT组96 例，诱导化疗方案为2～3 周期PF或TP方案，同步放化疗组116 例，中位随访46.8月，结果显示两组患者的4 年总生存率(OS)、无局部复发率(LRFS)、无远处转移率(DMFS)均无统计学差异。同步放化疗组白细胞、中性粒细胞降低及黏膜炎的发生率均较高，远期反应中听力下降及口干的发生率也较高(P<0.05)。该研究认为，对局部晚期鼻咽癌(尤其上行性鼻咽癌)可考虑行诱导化疗联合单纯放射治疗[22]。Liu等[23]的一项包括256 例II～IVb期鼻咽癌患者(其中III～IVb期患者229 例)的回顾性分析也发现同步放化疗组较诱导化疗组的无病生存期与总生存期类似，但3～4 级治疗相关副反应(黏膜炎、呕吐、颈部皮炎)的发生率明显升高。目前这类研究数量较少，且多为回顾性分析，证据强度有限，需前瞻性临床研究明确诱导化疗能否替代同步化疗。

目前局部晚期鼻咽癌同步化疗方案多采用铂类单药化疗，包括顺铂，奈达铂，卡铂。2018年《柳叶刀肿瘤学》上报道了一项比较奈达铂与顺铂的前瞻性研究，共纳入402 例II～IVB期鼻咽癌同步放化疗患者，顺铂与奈达铂给药方案均为3 周1次，每次100 mg/m2，放疗为方式为IMRT，两组患者两年PFS率无统计学差异(89.9%与88.0%)，但奈达铂同步放化疗可将3～4 级呕吐发生率由18%降至6%，恶心、听力下降的发生率也显著降低(P<0.05)。该研究认为奈达铂同步放化疗也可用于局部晚期鼻咽癌，且副反应发生率较低[24]。顺铂同步化疗的给药方式通常为100 mg/m2，每3周1次，或40 mg/m2，每周一次。Meng等[25]回顾性分析了241例IMRT治疗的局部晚期鼻咽癌患者，结果显示两种给药方式疗效及副反应均无统计学差异。为了探索合适的同步化疗的顺铂累积剂量，有研究对2 924 例II～IVa期(鼻咽癌第八版分期)鼻咽癌顺铂同步调强放疗或单纯调强放疗患者进行回顾性分析，根据累积顺铂剂量分为0～180、180～230、230～270、270～300 mg/m2，结果显示230～270 mg/m2剂量组在OS及LRFS均优于其他组，但DMFS无统计学差异。进一步亚组分析显示，对低风险组(T1-3，N0-1)，230～270 mg/m2剂量组在OS，DMFS，LRFS上均优于其他剂量组，而对高危组(T4或N2-3)却无统计学差异。因此，该研究推荐局部晚期鼻咽癌同步化疗顺铂最适累积剂量为230～270 mg/m2(240 mg/m2)，尤其对低危患者，而高危患者在同步放化疗基础上可能需增加诱导或辅助化疗[26]。

3 辅助化疗

3.1 辅助化疗研究

局部晚期鼻咽癌同步放化疗后仍有20%的患者出现远处转移[20]，那么放疗结束后增加数周期化疗(辅助化疗)能否降低远处转移发生率，从而提高总生存率呢？2012年有研究[27]报道了一项病例数为508 例患者的前瞻性随机临床研究，该研究将IMRT治疗的患者分为同步放化疗+辅助化疗组(n=251)与单纯同步化疗组(n=257)，辅助化疗采用3周期PF方案，中位随访时间为37.8 个月， 结果显示，相比单纯同步放化疗，辅助化疗并未提升患者的2 年无瘤生存率，总生存率，无远处转移率，且治疗相关不良反应率明显升高。最近发表的长期随访结果显示，同期+辅助化疗组并未提高患者的5 年无瘤生存率，总生存率及无远处转移率[28]。另外几项比较同步化疗联合辅助化疗与单纯同步放化疗的研究也未能证实辅助化疗价值[29-31]。这些研究显示，辅助化疗并不能对所有局部晚期患者带来获益，需要进一步寻找能从辅助化疗中获益的具有复发转移高危因素的患者。

3.2 复发转移高危因素患者的辅助化疗研究

既往研究提示鼻咽癌复发转移高危因素包括：(1)颈部转移淋巴结长径大于6 cm或锁骨上或下颈淋巴结转移(N3)；(2)颅底骨质侵犯或肿瘤侵及颅内或颅神经同时存在颈部淋巴结转移(T3-4N+)(鼻咽癌第七版分期)；(3)至少一处颈部转移淋巴结长径大于4 cm的多处颈部淋巴结转移[32]。2017年 Liu等[33]的一项回顾性分析显示放疗后12 个月以替加氟为基础的辅助化疗提高了具有这些复发转移高危因素患者的5 年总生存率(OS)及无进展生存期(PFS)。但该研究入组患者中并非所有患者都采用IMRT放疗，部分患者采用的放疗技术为3DCRT，且该研究初治使用化疗方案也存在差异，可能对生存率存在影响。因此，临床上对这部分病人是否加用辅助化疗尚存在争议。

调强放疗后血浆EBV-DNA(EB病毒DNA)滴度被认为是目前预测鼻咽癌患者预后的重要生物标记物，放疗后EBV-DNA持续阳性患者具有更高的复发转移风险[34-36]。那么这部分病人是否能够从辅助化疗中获益呢？

香港开展了一项关于放疗后EBV DNA持续阳性患者的辅助化疗的前瞻性临床试验，该研究将放疗后EBV-DNA阳性(>500 copies/ml)患者104 例随机分为辅助化疗组(n=52)与观察随访组(n=52)，辅助化疗方案采用GP方案化疗6 周期，中位随访6.6 年，结果显示，辅助化疗组相比观察随访组并不能改善无病生存率(49.3%vs.54.7%；P=0.75)，总生存率(64.0%vs.67.8%；P=0.79)，无远处转移率(58.9%vs.63.8%；P=0.84)[37]。但该研究也存在一些局限性，研究中两组患者入组患者仅为52 例，其中GP组还有8 例患者拒绝辅助化疗，样本例数较少，且该研究治疗完成率也较低，完成6周期的患者仅占50%。因此，还需进一步研究探索鼻咽癌复发转移高危因素和辅助化疗的获益人群，以及更佳的辅助化疗方案。肿瘤放射治疗协作组(RTOG)正在进行一项随机研究，该研究根据局部晚期鼻咽癌患者放疗后1 周血浆EBV-DNA表达情况将患者分为EBV阳性组与EBV阴性组，阳性组患者随机分配到PF(顺铂+氟尿嘧啶)方案辅助化疗组与GT(吉西他滨+多西他赛)方案辅助化疗组，阴性组随机分配到PF方案辅助化疗组与观察随访组。此外，中山肿瘤医院的一项研究单药卡培他滨口服辅助化疗在局部晚期患者中的可行性及治疗效果的研究也正在进行中。

4 分子靶向治疗

分子靶向治疗是针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)，特异性杀伤肿瘤细胞。目前局部晚期鼻咽癌常用的分子靶向治疗药物主要为针对人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的单克隆抗体。90%的鼻咽癌患者具有EGFR表达[38]，2017年一项比较单纯放疗与放疗+尼妥珠单抗(nimotuzumab,NTX)的研究提示，尼妥珠单抗可提高鼻咽癌患者的治疗有效率[39]。Kong等[40]的III期、随机对照临床研究提示，放疗同步NTX疗效与放疗同步顺铂疗效相当，且NTX组呕吐等副反应发生率较低。该研究提示IMRT联合NTX可作为局部晚期鼻咽癌患者的治疗方案之一。Peng等[41]的回顾性研究分析了596 例局部晚期鼻咽癌，将患者分为诱导化疗组(n=447)与诱导化疗联合西妥昔单抗(Cetuximab，CTX)或尼妥珠单抗组(n=149)，结果显示，诱导化疗联合靶向治疗组(CTX/NTX)提高了患者的3 年DFS率，3 年OS率，但3～4度皮疹及黏膜炎发生率升高。另一项回顾性分析显示，与诱导化疗(IC)联合同步放化疗相比，CTX/NTZ联合同步放化疗可达到同样的治疗效果，且血液学副反应及腹泻的发生率更低[42]。但Bibault等[43]的一项研究发现在顺铂同步化疗联合西妥昔单抗并未增加同步放化疗的疗效，反而增加了副反应。以上研究结果提示，对局部晚期鼻咽癌患者可考虑加用EGFR单克隆抗体靶向治疗，但具体与放化疗的结合方式仍需更多临床研究探索。

5 免疫治疗

近年来，免疫检查点抑制剂的研究在许多肿瘤中取得了显著进展。这些抑制剂包括靶向细胞程序性死亡受体1(programed death 1，PD-1)的帕博丽珠单抗(pembrolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)，以及靶向细胞程序性死亡配体1(programed death-ligand 1，PD-L1)的阿特丽珠单抗(atezolizumab)等。鼻咽癌组织标本的PD-L1阳性率高达89%～95%[44]。目前鼻咽癌研究中常用的免疫检查点抑制剂为PD-1单克隆抗体，主要针对复发转移鼻咽癌。2018年中山大学张力教授团队在《柳叶刀肿瘤学》上发表的两项I期研究，表明针对一线化疗后进展的复发转移性鼻咽癌，国产PD-1抑制剂SHR-1210单药有效率(ORR率)为34%，联合GP方案有效率为91%，单药治疗组3～4级不良反应发生中最常见不良反应为胆红素升高，发生率仅为3%，联合治疗组副反应均与化疗相关，患者均可耐受[45]。pembrolizumab 与nivolumab单药在多线治疗后的复发转移性鼻咽癌中也体现出了明显的抗肿瘤活性，ORR分别为26%与21%，同时具有较好的安全性[46-47]。目前，中山大学肿瘤医院正在开展PD-1单抗在局部晚期鼻咽癌中作用的两项前瞻性、随机对照临床研究，包括探索局部晚期鼻咽癌放疗后行PD-1单抗辅助治疗疗效的NCT03427827研究，以及为明确PD-1单抗在诱导化疗+同步放化疗中作用的NCT03700476研究。

6 小结

在调强放疗时代，局部晚期鼻咽癌治疗失败的主要原因是远处转移，放疗需与化疗、靶向治疗及免疫治疗结合形成最佳综合治疗模式。目前研究表明，诱导化疗作用已得到大量研究证实，同步化疗是否获益尚不清楚，需要更高级别临床研究明确。辅助化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中尚没有生存获益的前瞻性研究，目前主要集中于寻找辅助化疗的受益人群以及适宜的化疗方案。分子靶向治疗在局部晚期鼻咽癌治疗中存在一定价值。免疫治疗在复发转移鼻咽癌中已初显疗效，在局部晚期鼻咽癌中的应用正在探索中。