DWI在前列腺癌诊断中的研究进展

陈雨菲，刘剑羽

前列腺癌是世界上男性发病率第二的癌症[1]，在我国，前列腺癌的发病率和死亡率也呈上升趋势[2]。磁共振成像对前列腺的解剖结构显示良好，其功能序列可间接反映组织微观结构的变化，在前列腺癌的诊断中具有独特的优势。其中，扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)作为MRI功能成像序列中的一种，可无创地检测组织中水分子的扩散水平，间接反映组织微观结构的变化，有广泛的应用价值。DWI最初主要应用于脑组织的研究中，在上世纪90年代，DWI开始应用于脑外的器官和组织，包括盆腔脏器如前列腺等[3]。之后，随着成像技术的日益发展，DWI的采集速度加快，图像质量大幅提升，DWI在前列腺癌中的应用价值也得到了多数研究的肯定[4]。目前，DWI在前列腺MRI检查中占据重要地位，是第二版前列腺影像报告和数据系统(PI-RADS v2)中评估前列腺外周带的主要序列，也是移行带评估的参考序列[5]。近年来，DWI提出了多种数学模型，包括传统单指数模型、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)和体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型等，给DWI提供了更多参数信息，对组织水分子扩散的描述也更加精确，有望进一步提高DWI的应用价值。

1 DWI原理及常见模型

1.1 DWI成像原理

水分子扩散，是指组织中水分子一种随机、无规律的热运动，即布朗运动。而扩散的方向和幅度，会受到生物膜、组织中疏水性大分子等水分子所处环境的影响。DWI通过在序列中施加扩散敏感梯度场，使随机运动的水分子失相位，从而引起信号的衰减。且水分子扩散程度越大，信号衰减越明显。

扩散敏感梯度场本身可叠加在任何脉冲序列上。由于扩散敏感梯度不仅对水分子扩散敏感，对宏观运动也很敏感，为了减少宏观运动对图像的影响，推荐采用采集速度较快的自旋回波平面回波成像(spinecho echo planar imaging，SE-EPI)作为DWI图像的扫描序列。前列腺DWI检查的推荐扫描参数[5]为：TE≤90 ms，TR≥3000 ms，层厚≤4mm，零间距，视野16～22 cm。不同数学模型在扫描阶段均采用上述推荐的序列及参数。

调节扩散敏感梯度场的持续时间、强度和间隔时间，可使DWI序列对水分子扩散的敏感程度发生变化，并用扩散敏感因子(b值)来表示。b值越大，DWI序列对水分子扩散越敏感，信号衰减越明显。在一定范围内，选择的b值越高，正常组织与异常组织间的对比更大，更利于疾病的诊断[6]。但随着b值增高，图像的信噪比降低，图像质量的下降反而会对诊断造成影响[7]。对于前列腺检查的最适b值，不同的研究给出了不同的结果[7-9]，这可能与患者之间的个体差异，不同机器的型号、参数不同等原因相关。但总的来说，应在保持信噪比的前提下，选择尽量较高的b值。PI-RADS v2中给出建议，在信噪比允许的情况下，b值应选择在1400～2000 s/mm2范围内或更高[5]。

1.2 DWI应用于前列腺癌的理论基础

相比于正常前列腺组织，前列腺癌的细胞体积小，核浆比大，且癌组织的细胞外间质成分减少，细胞间排布紧密，因此前列腺癌组织的细胞密度明显增大[10]。细胞密度的增加意味着细胞膜对水分子运动的阻碍作用越强，因此前列腺癌呈相对扩散受限的状态，在DWI图像上即表现为信号增高。

1.3 DWI常见数学模型

DWI可通过信号强度的不同直观地观察出组织中是否存在水分子扩散受限的病灶，但并不能对其进行量化。若要进行定量测量，则需要用数学模型对组织中水分子扩散的状态进行模拟，并利用不同b值DWI图像信号强度的变化计算出相应的参数。目前常见的数学模型有以下几种：

1.3.1 传统单指数模型

最早由Stejskal等[11]于1965年提出。传统单指数模型为目前临床上应用最广泛的模型。在该模型中，不对信号衰减的多种原因进行区分，通过不同b值的图像数据，计算出组织总体的水分子扩散水平，并以表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)来表示。若将每个像素计算得到的ADC值以图像形式呈现，即得到ADC图。

为了计算出ADC值，至少需要2个b值，或使用多个b值进行回归拟合计算。选择的b值数量越多，计算出的ADC值信度和效度就越高，但不同数量b值计算出的ADC值诊断和鉴别诊断前列腺癌的能力并无差异[12]。因此，为了缩短检查时间，仍推荐使用2个b值进行DWI的扫描。目前，PI-RADS v2中推荐用于生成ADC图的2个b值分别为50～100 s/mm2和800～1000 s/mm2[5]。

传统单指数模型将组织中水分子扩散的模式理想化处理，更易理解，且双b值图像的采集时间短，生成的ADC图的图像质量也高于其他复杂模型的参数图，在临床上被广泛使用，也是目前研究最多的模型。但单指数模型忽视了组织结构的复杂性对水分子扩散的影响，提供的信息相对单一，也不够精确。

1.3.2 扩散张量成像

在传统单指数模型中，忽视了水分子在各个方向上扩散程度的异质性。为了探究这种差异，Basser等[13]于1994年提出了DTI模型。DTI在传统DWI的基础上，向至少6个不同的方向上施加扩散敏感梯度场，从而得到水分子在不同方向上的扩散信息。在DTI中，最常见的参数为各向异性分数(fractional anisotropy，FA)，代表水分子向各个方向扩散的异性程度。利用各个体素的水分子扩散方向信息，还可绘制出组织的纤维示踪图。

DTI在各个方向上仍采用单指数模型，因此b值的选择原则与传统单指数模型相同。

DTI是传统单指数模型的延伸，除了ADC值，还可额外获得组织水分子扩散的方向信息。利用纤维示踪图可直观地观察组织中的纤维分布走向、疏密等。但DTI仍符合单指数模型，当b值超出一定范围后，DWI信号衰减将会偏离单指数模型[14]，计算出的参数也会产生误差。

1.3.3 扩散峰度成像

DKI模型最早由Jensen等[15]于2005年提出，是在DTI基础上的进一步延伸。在前几种模型中，假定水分子扩散符合完全随机的布朗运动，即水分子扩散到周围空间各个点的概率符合高斯分布。而实际上，由于组织结构的复杂性，水分子扩散会不同程度偏离高斯分布。DKI用扩散峰度(K)来反映这种扩散的不均匀性，用Dk代表经过非高斯分布矫正过后的平均扩散率。

根据Jensen等[15]的研究，当b值较高时，DWI信号衰减才会明显偏离高斯分布。因此，DKI往往选取较高的b值。在目前已有的研究中，选取的b值数量为3～13个(至少3个)，最高b值800～2300 s/mm2(多数≥1500 s/mm2)。Merisaari等[12]的研究推荐，选择5～7个b值，分布在0～100 s/mm2，300～900 s/mm2，且最高b值选择2000 s/mm2时，DKI的可重复性和诊断能力较好。

DKI模型除了可以得到DTI的参数，还可得到组织中水分子扩散偏离高斯分布的程度，能更好地对高b值范围时DWI信号的衰减进行拟合。但DKI不能解释低b值时DWI信号迅速衰减的原因。

1.3.4 体素内不相干运动模型

在DWI成像时，扩散敏感梯度场不仅对组织本身的水分子扩散敏感，组织中的微循环灌注亦会引起DWI信号的减低。1988年，Le Bihan等[16]将这两个成分分开，提出了IVIM模型。在IVIM模型中，分别用扩散系数(D)来表示组织本身的水分子扩散，用伪扩散系数(D*)来表示微循环灌注，并以灌注分数(f)来表示微循环所引起的扩散效应占总体扩散效应的比值。

在b值较低(≤200 s/mm2)时，DWI信号主要受微循环灌注的影响，而b值较高时，DWI信号的衰减会偏离高斯分布[16]。因此，为了保证IVIM模型的准确性，通常选取较低的b值。在目前已有的研究中，选取的b值数量为4～11个(至少4个)，且保证有较低的b值(≤200 s/mm2)来反映微循环灌注，最高b值多为750～1000s/mm2。

该模型在分析组织水分子扩散能力时，去除了微循环灌注的影响，同时，还可在无创的条件下利用低b值图像获取组织的血流灌注信息。但无论选择何种b值组合，IVIM检查的参数可重复性始终较差[12]，这或许与低b值DWI图像本身的可重复性差有关。

1.3.5 其他模型

还有研究者尝试将其他模型应用于前列腺癌中，如拉伸指数模型、VERDICT模型等。但目前关于这些模型的研究较少，在此不做详述。

2 DWI在前列腺癌诊断中的应用进展

2.1 前列腺癌的检出

目前，前列腺癌的主要诊断依据为：直肠指诊、血清PSA和经直肠超声(TRUS)引导下前列腺穿刺活检术。其中前两者为筛查手段，后者为确诊手段。穿刺活检术的假阴性率高[17]，是一直困扰临床的问题之一。反复穿刺也给患者带来了诸多痛苦和负担。

通常，在常规的T2WI序列上，即可发现部分穿刺活检漏诊的病变[18]。但T2WI仍会漏诊部分癌灶，如发生在移行带的癌，常因处于移行带增生的混杂背景中而难以发现，一些外周带的癌也常常隐藏在前列腺炎的低信号中。而DWI可帮助发现这些病灶。Katahira等[19]分别对以下3种方法的诊断能力进行分析：单独使用T2WI，T2WI联合DWI (b=1000 s/mm2)和T2WI联合高b值DWI (b=2000 s/mm2)，结果发现三者的灵敏度分别为52.2%、61.2%和73.2%。对比可见，T2WI联合DWI可提高MRI检出前列腺癌的能力，且b值较高时效果更好。但DWI图像空间分辨率低，对磁场不均的敏感性高，因此仍会遗漏部分体积较小或Gleason评分较低的前列腺癌[20]，是DWI检查的不足之处。

利用不同的数学模型，可计算出不同的参数，并得到相应的参数图，帮助前列腺癌的检出。Rosenkrantz等[21]对共132个外周带癌灶的图像进行分析发现，其中有35个癌灶在DWI图像上不可见，而在ADC图像上可见(呈低信号)，说明传统单指数模型的ADC图可提高DWI检出前列腺癌的能力。在DTI中，Park等[22]报道，T2WI联合DTI (包括DWI图、ADC图和FA图)预测中央腺体癌的能力要强于单独使用T2WI(曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.723、0.664，P＜0.001)。至于IVIM，其参数图D图、D*图和f图的变异度较大，图像质量相对较低，检出前列腺癌的能力不如传统单指数模型的ADC图[23]。目前，针对DKI的研究多集中在前列腺癌灶的定量分析上，尚未见到用DKI参数图来辅助检出前列腺癌的研究。

2.2 前列腺癌的诊断与鉴别诊断

前列腺癌在T2WI上表现为低信号，在DWI上表现为高信号，其ADC图信号低于良性前列腺组织[24]。但其他良性疾病如前列腺炎、前列腺增生等，亦可与前列腺癌有类似的表现[25]。利用DWI传统单指数模型的定量分析功能，可给前列腺癌的诊断及鉴别诊断提供一定的帮助。

研究表明，前列腺癌的ADC值要低于前列腺炎和前列腺增生的ADC值，但前列腺癌与两者之间的ADC值存在部分重叠[26-27]。另外，计算出的ADC值，还会受到b值[28]、患者和检查设备之间差异[29]等因素的影响。因此难以找到一个绝对的截断值来区分癌与良性病变，只能给出一个参考值来辅助诊断及鉴别诊断。在PI-RADS v2中，推荐外周带前列腺癌的截断值为750～900 μm2/sec[5]。

新模型的出现，提供了更多信息，对真实情况的描述也更加精确，因此有望提高DWI诊断前列腺癌的能力。

DTI在传统单指数模型的基础上，提供了水分子扩散的方向信息，FA值可反应组织的异质性。但前列腺癌FA值的变化，目前存在较大争议。Manenti等[30]的研究结果表明，外周带癌的FA要低于正常前列腺组织。而Gurses等[31]则得到了完全相反的结果，即前列腺癌的FA 值高于良性组织。Uribe等[32]则认为，但体内前列腺癌FA值的升高主要是由信噪比降低引起的，而并非癌症自身的特性。因此FA值是否具有临床意义仍需进一步研究。在DTI模型中，还可根据纤维示踪图，较为直观地显示组织内纤维的走形、疏密等情况。Tian等[33]报道，前列腺癌会影响纤维束的排布，随着前列腺癌级别的增高，纤维束逐渐变稀疏，并有不同程度的紊乱变形，甚至出现纤维束的中断和消失。但这种方法的主观性较强，且不能进行定量的数据分析。

在DKI中，提供了组织水分子扩散偏离高斯分布的程度，并以K表示。通常认为，前列腺癌的Dk降低，K值升高，且Dk值与ADC值的诊断能力相近[34]。一些研究表明，K值在诊断前列腺癌方面要优于传统单指数模型的ADC值。Rosenkrantz等[34]报道，当在特异性不变的情况下，K值诊断前列腺癌的敏感性要明显高于ADC值(b=0～2000 s/mm2)。Mazzoni等[35]认为，b值可影响K值的诊断能力，当b值较高(0～1800、0～2300 s/mm2)时，K诊断前列腺癌的准确性要大于ADC值，但b值较小(0～800 s/mm2)时，K值与ADC值之间无显著差异。

在IVIM中，D值的变化类似于ADC值，且两者诊断价值相当[36]。同时，IVIM还可以在不注射造影剂的情况下得到组织的灌注信息，是IVIM的优势所在。Pang等[14]对33名前列腺癌患者的IVIM和动态增强检查进行研究发现，前列腺癌的f值升高，且f值与动态增强的Ktrans值相关，说明f值可一定程度上体现组织的灌注水平。Valerio等[36]报道，前列腺癌的D*要高于正常前列腺组织。这些结论与前列腺癌血管密度增大的变化相一致。对于无法进行动态增强检查的患者，这将是IVIM作为替代检查的依据。但对于D*和f的变化，仍有一些不同的观点。Shinmoto等[37]认为，D*的变异度过高，本身不具有临床意义。也有研究结果表明前列腺癌的f值较正常组织减低[23]。针对f值与D*的争议，或许与IVIM检查选择的b值范围有关。目前大多数研究选取的b值最高值为800或1000 s/mm2，而Pang等[14]认为，去掉最高b值(b=750 s/mm2)后，癌区与非癌区f值的差异更明显，且f值与动态增强扫描参数的相关性也更高。IVIM应选取的b值个数以及适宜范围仍需要进一步研究探讨。

2.3 前列腺癌侵袭性的评估

前列腺癌的侵袭性，是临床治疗方案的选择及预后判断的重要因素。在临床上，常用Gleason评分来评价前列腺癌的侵袭性[38]。Gleason评分分别对组织中的主要组织结构和次要组织结构进行评分，范围为1～5分，分数越高，代表分化程度越低，恶性程度越高。两个分数相加，为最终评分(如3+4=7，其中3为主要组织结构评分，4为次要组织结构评分，7为总分)。通常，7分以下为低级别癌，7分及7分以上为高级别癌。高级别前列腺癌往往需要手术、放疗等更积极的治疗措施，而符合一定条件的低级别前列腺癌可仅进行主动监测。因此，准确地区分两者可帮助医师选择更恰当的治疗方式。

术前获得Gleason评分的唯一方式是TRUS引导下穿刺活检，但由于穿刺活检的不全面性，术后的Gleason评分常发生变化。Bittencourt等[39]报道，ADC值与术后Gleason评分呈负相关(r=-0.63，P＜0.01)，而穿刺活检Gleason评分结果与术后结果无明显相关性，且ADC值区分低级别和高级别前列腺癌的能力强于穿刺活检Gleason评分(AUC分别为0.82、0.46)。Park等[40]对132例术前Gleason评分＜7分的前列腺癌患者进行分析，发现46.1%的患者发生了术后升级，而这部分患者病灶的ADC值明显低于不发生术后升级的患者。说明在选择治疗方案时，参考ADC值可一定程度上减少因保守治疗而造成的病情延误。对于主动监测中的患者，Henderson等[41]进行了一项中位数9.5年的长期随访研究，结果表明，ADC值的减低也是预测前列腺癌侵袭性进展的良好指标。

在其他模型中，一些参数在侵袭性评估方面展现出了更优于ADC值的能力。Rosenkrantz等[34]报道，DKI中的K值可区分低级别和高级别前列腺癌，且其能力要高于ADC值(AUC分别为0.70、0.62，P=0.010)。Zhang等[42]报道，IVIM中的D值 与Gleason评分的相关性要高于ADC值(r分别为-0.662、-0.553)，D值区分低级别和中/高级别前列腺癌的能力也更强(AUC分别为0.92、0.81，P＜0.05)。但这些报道仍为少数，各新模型相比于传统单指数模型的优势仍需要更多研究进行支持。

综上所述，DWI在前列腺癌的诊断中有重要作用。目前，除了传统单指数模型，一些新的模型如DTI、DKI和IVIM模型在前列腺癌中的应用也得到了广泛的研究。利用DWI图及不同模型的参数图，可提高前列腺癌的检出率。对不同模型进行定量分析，可得到多种不同的参数，并可用这些参数来提高DWI诊断及鉴别诊断前列腺癌的能力和DWI评估前列腺癌侵袭性的能力。相比于传统单指数模型，DTI、DKI、IVIM等新函数模型能更准确地描述组织中水分子扩散的情况，提供更多信息。已有部分研究显示出这些模型相对于传统单指数模型的优越性，但仍需要更多、更大量的研究结果支持。

利益冲突：无。