浅析日本GQP对我国MAH制度下药品生产质量管理的借鉴

2019-02-15申琦杨睿雅邢冰冰贾国舒杨伊凡通讯作者梁毅

中国食品药品监管 2019年12期

文/申琦杨睿雅邢冰冰贾国舒杨伊凡通讯作者/梁毅

药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度是将上市许可与生产许可分离的管理模式。在这种机制下，上市许可和生产许可相互独立，MAH 可以将产品委托给不同的生产商生产，药品的安全性、有效性和质量可控性均由MAH 负责。MAH 制度的实施为我国医药行业的发展注入了新的动力，要求MAH 对药品全生命周期质量和质量安全负责。但是，实际情况是，MAH 通常擅长药品研发，可能对药品全生命周期的其他环节（如生产环节等）的管理认知不足、能力欠缺，无法保障药品的质量安全。因此，建议我国MAH 借鉴日本良好质量规范（Good Quality Practice，GQP），继续加强对GMP 的理解与实际执行能力，以保障药品质量安全。

药品上市许可持有人（MAH）制度是将上市许可与生产许可分离的管理模式。在这种机制下，上市许可和生产许可相互独立，MAH 可以将产品委托给不同的生产商生产，药品的安全性、有效性和质量可控性均由MAH 负责。

1 问题导入

2015年8月18日，国务院印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（简称《意见》），明确提出在我国开展药品MAH 制度试点工作。2015年11月4日，全国人民代表大会常务委员会授权在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10 个省、市开展为期3年的试点[1]。《意见》印发以来，截至2017年3月中旬，原国家食品药品监督管理总局数据显示各试点省份上报的268 件申请的主题涵盖了研发机构、科研人员以及生产企业。其中，研发机构申报临床试验申请的比例达50%，选择委托其他企业生产的申报主体占26.25%。

我国MAH 制度试点实施时间尚短，笔者认为目前可能存在的问题包括：①MAH 在药物质量管理、风险承担、药物警戒、人员培训等方面较为欠缺，无法契合我国药品全生命周期管理的目标。②目前我国MAH 制度已经实行，但配套的法规体系尚不完善。其中，生产质量管理方面的问题尤为突出。MAH 作为科研单位法人或是自然人，一般没有药品生产相关经验，无法进行有效的质量安全监管。如果MAH 委托生产企业监管质量安全，如何与生产企业质量管理部门有效沟通与协调？如果MAH 聘请有专业能力和资质的专家监管委托企业的质量安全，三者之间如何进行有效沟通与协调？这些都是亟待解决的问题。

2 日本的MAH 制度与药品生产质量管理

2005年4月1日，日本在新《日本药事法》中建立了MAH制度。在此之前，日本的药品研发和生产也没有分离。由此可知，日本实施MAH 制度的时间也不算长，但其经验仍值得我国借鉴。

2.1 日本MAH 执照制度简介

日本实行“MAH 执照”制度，即设置了有关MAH 的准入环节。当申请单位被判定为真正具有相关能力时，才能成为MAH，才能提交药品上市申请，并对药品全生命周期承担责任。MAH 必须符合以下要求：① MAH 必须是日本境内申请者；② MAH 必须符合厚生劳动省省令GQP 和药物警戒管理规范（Good Vigilance Practices，GVP）的要求；③ MAH必须有三人体系，即设立3 名符合资质要求的管理人员，分别是总经理、质量保证主管和安全控制主管[2]。其中，总经理对MAH负责，履行MAH 的职责；质量保证主管（质量保证经理）按照GQP 负责质量保证部门，确保正确的生产控制与质量控制程序，处理质量缺陷等；安全控制主管（安全控制经理）按照GVP 负责风险控制部门，监管药品上市后安全并收集相关信息等。总经理、质量保证主管和安全控制主管构成了MAH 的核心。同时，GQP 和GVP 对管理人员的资质进行了具体规定，并根据药品的风险大小，对管理人员的资质进行了区分。

2.2 日本GQP 的内容与意义

在日本MAH 执照制度下，MAH 设立的质量保证主管需按照GQP 省令的要求，确保药品生产符合药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practices，GMP）的标准。GQP 为质量保证主管提供了相关质量管理方法与依据，使其能够更好地监督生产企业的药品生产。GQP 的基本内容包括：委托合同签订、生产控制和质量控制、产品放行、产品储存运输、质量保证文件和报告的记录与保存、质量信息处理、产品召回、自查与培训等。

在日本，GQP 与GMP 相辅相成，共同为MAH 制度下的药品生产质量管理提供保障。GMP 系统而全面地规定了生产的各方要求，生产企业需严格按照其规定生产。GQP 是MAH 需遵守的生产质量管理规范，其建立在GMP 基础之上，以纲领性条款为MAH 团队提供生产质量管理（监督受托生产企业）的方法与准则。GQP 相当于连接MAH 与GMP 实施的桥梁，对于MAH 制度下的GMP 实施具有重要指导作用。

2.3 配套优势

在三人体系下，质量保证主管保证MAH 对药品生产的质量控制能力；安全控制经理保证了MAH监管上市后药品安全的能力；总经理监督质量保证主管和安全控制主管。这三者使得MAH 有能力对药品全周期的管理负责。在质量保证方面，GQP 规定了质量保证主管的资质要求：即从事3年以上质量保证或类似工作、有能力正确高效地履行质量保证职责的人员，确保了质量保证主管具有相关资质和经验。

日本的MAH 执照制度及其配套的GQP 省令，能使MAH 有效监管生产厂商的生产过程，解决了因为MAH 能力不足寻找相关质量控制部门代为监管产生的衔接问题和资金问题。同时，专门的规范具体、明确地规定了MAH 和生产企业在生产质量管理方面的职责，避免后期因为职责划分不明确产生纠纷。我国目前尚无对于MAH 建立相关管理部门的要求，也没有类似GQP 省令的规范来指导和约束其行为。因此，我国可以考虑借鉴日本MAH 的准入制度以及相关的配套规范体系，进一步完善我国的MAH 制度。

3 与我国MAH 制度下药品生产管理的比较与分析

3.1 建立质量管理业务程序书

对于药品的品质保证，日本厚生劳动省出台的GQP 省令明确提出以标准文件进行规范，且MAH 及从事质量管理业务的人员（包括总经理和质量保证经理）的责任和管理体制必须采用相关的标准文件进行合理、恰当地规定。

质量管理业务程序书是为了适当、顺利地执行质量保证相关程序而制定的程序性文件，GQP特别对质量管理业务程序书涵盖的内容作出了较为详尽的说明。通常，生产销售主体的质量管理业务程序书应包含：产品放行的程序、确保适当的生产控制和质量控制程序、质量信息和质量缺陷处理等程序、处理召回程序、自我检查程序、培训程序、控制药物储存等程序、控制文件和记录程序、安全管理部门的其他质量管理有关部门或负责人之间的相互协作的程序、其他与质量管理业务适当和顺利执行相关的必要程序等。MAH 和质量保证经理处理生产管理和质量管理相关事务时，应以质量管理业务程序书为基准和参考方向。此外，MAH以及总经理都有必要备份该程序书，并在执行质量管理业务的办公区妥善保管其复印件。

日本GQP 省令是与日本GMP并行的法令，虽然前者偏向统筹管理，后者注重规范细则，属于不同方向的规范性文件，但GQP与GMP 的人事管理体系的某些常规内容有一定程度的重合。日本GQP 与我国GMP 也都有针对文件管理的相关规定。以下介绍日本GQP 和我国GMP 实施的文件管理差异、GQP 法令独立存在的必要性及其对于我国GMP 实施的文件管理的借鉴意义。

日本GQP 省令以纲要形式大致总结了质量保证体系文件的内容，仅提出了两个与生产销售和质量管理业务相关的标准文件，旨在以这两个标准文件为基准，指导GMP 的实施和其他与质量管理相关的业务，从而保证质量；我国GMP“文件管理”章节中提及的文件形式有书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等，条目详细，旨在规范生产。由此可见，两个文件制定的初衷和指导意义不同：GQP偏向统筹管理，以宏观视角实现生产销售中的质量保证，从而建立文件；而GMP 侧重于对规范的剖析，以微观视角对GMP 实施的每个环节毫分缕析，建立规范性文件。可见在形式和目的上，如果两个文件互为补充、并行实施，可相辅相成。

日本GQP 省令并未详细要求提及文件（如质量管理业务程序书）大框架下的具体事宜，其条文简略精炼，言简意赅地说明了指示性文件的构架；我国GMP 则详尽具体地列出了生产质量管理相关文件的条目细则，并不具备类似于日本GQP 省令贯彻的人事管理的“纲要”思想，而是更偏向于“条例”。因此，从对具体内容的强调程度而言，GQP 相对较为概念化，GMP 则充分细化。统领性条目是我国GMP 需要补充之处。

对于文件标准的制定，日本GQP 省令仅在第五、六、七条中对标准文件进行了说明，并且仅赋予质量标准书一个较为宽泛的概念，且只罗列了质量管理业务程序书主要内容的条项，没有详加叙述。我国GMP 有30 余项条文说明生产过程中文件制定的细则，占据较大篇幅。这反映出两者的方向差异：日本GQP 以描述人事管理体系为主，并未细化到具体文件条例，而仅给出了框架结构；我国GMP 则以生产过程的规范为核心，在细节方面力求尽善尽美。就日本厚生劳动省的考量而言，亦可理解为将GQP 视为附录性质文件，以较短的篇幅体现精简的思想，使管理方向更加清晰明朗。

综上，日本的GQP 省令对于文件制定方面的可取之处，在于其概念清晰和人事管理体系明确，从宏观角度统筹生产销售过程的生产管理和质量管理，包括GMP规范实施管理。我国的GMP 则主要落实到细微之处，淡化了宏观意识，导致在没有主体的目录框架的情况下，很多条例规范的文件制定略显繁杂。目前，我国并未颁布独立的GQP 法令，但前文分析表明GQP 具有独成一体存在的必要性。因此，建议借鉴日本GQP 省令的简明扼要的人事管理体系和质量保证标准文件体系，出台相关法令作为指示性文件，与我国GMP 并行实施。

日本的GQP 省令对于文件制定方面的可取之处，在于其概念清晰和人事管理体系明确，从宏观角度统筹生产销售过程的生产管理和质量管理，包括GMP 实施规范管理。

3.2 完善与生产企业签订的委托合同

3.2.1 日本的情况

日本GQP 省令以宏观视角呈现出在MAH 和总经理统筹管理下的一系列人事管理体系，而对于委托生产情况下MAH 与受托生产企业的协商，GQP 省令提出了诸多需双方共同认可的情况，如下文所述。

（1）文件协定GQP 省令第七条“与受托生产企业的合作关系”提出将双方需要沟通交流或工作交接的一系列事项，如生产及生产相关业务、技术条件、定期确保管理质量、运输管理、与生产方联络办法及其他必要事项等，落实于书面文件质量管理业务程序书上。

（2）生产评价GQP 省令提出以质量保证经理统领质量保证部门，主管生产管理及质量管理，并且质量保证部门的工作人员与生产企业在产品放行等情况下有大量的工作交接。

（3）工作变更对于可能发生的生产过程中的工作变更，如生产方法与检测技术的变更以及生产企业的程序错误等，MAH 要预先指定工作人员（或委派质量保证部门工作人员）与生产企业进行工作对接。

综上所述，MAH 与受托生产企业之间有千丝万缕的工作联系，而这些工作联系有必要基于一份前提文件，即双方合约，方能使双方的工作衔接高效、顺利地进行。

3.2.2 值得借鉴的内容

我国可以参考日本GQP 省令对于MAH 和委托生产方之间的权责规定，事先签订相关合约明确工作交接程序及责任的划定。合同首先应明确委托方（MAH）以及受托方（生产厂商），为维护双方权益达成协议，相关内容应包含以下方面。

（1）规划前期筹备工作在进行充分沟通的基础上，双方对于物料供应、厂房设施、生产检验标准、生产检验培训以及药品工艺和清洁方法验证等前期准备工作达成一致。

（2）明确委托方、受托方责任MAH 作为委托方是药品质量安全的最终负责人，因此在生产监督方面占据主导地位；而生产厂商作为受托方，需积极配合委托方的工作，应保持沟通、反馈渠道的畅通。

技术及数据信息的交接方面，委托方应向受托方提供必要的有效信息，如委托生产药品的生产工艺、生产操作规程等相关技术资料。并且，在交流沟通方面，委托方负责对产品或操作相关的各种问题进行充分解释；受托方应向委托方提供全部生产和检验数据，并由委托方进行数据分析，对药品采取应急召回或上市再评价等措施；而受托方的GMP 管理体系等一旦发生关键变更，有责任将变更情况和评估结果告知委托方。

工作质量管理方面，委托方需要对受托方生产过程、检验过程、仓储条件是否符合GMP 进行监督、评估，并对受托方的生产进行现场审计，确认其具有完成受托生产的能力，并能保证符合GMP 的要求；委托方有责任确保受托方在生产中无伪造、篡改数据行为以及违反《药品管理法》的行为；并且委托方应负责生产中关键偏差和变更的批准。于受托方而言，必须围绕品种要求培训相关人员，以满足委托方的生产或检验工作要求，并且保证物料符合产品注册报批的要求，并有合法来源；必须按照国家标准组织生产和检验，并依照规定保存所有受托生产文件和记录，以方便委托方能够随时调阅。

对于保密工作和追偿制度，双方相互间不能泄露彼此的技术秘密、商业秘密，不得从事违法违规行为；应根据药品质量不合格造成人身伤害的具体原因（如生产不当、设计缺陷、研究不充分等），明确赔付责任，提出相应的追偿请求。

（3）其他标准及期限的确定①验收标准的确定。对于产品的包装、标签、说明书内容和式样应与委托方提供的一致；并且确保生产工艺规程符合委托方提供的工艺标准，符合GMP。另外，委托方应主导产品的放行控制，应安排专门人员按照数据完整和真实性要求，以每批产品生产检验数据审查合格作为放行标准。

②生产计划及交货期限的确定：根据市场需求，合同甲乙双方协定生产计划，且不能损害双方权益。该生产计划需为生产方预留足够的物料采购、物料放行、批生产记录和批检验记录批准的时间。在该部分内容中，还应规定委托方生产前预付款比重和受托方生产时限。

③结算价格及付款方式的确定：委托生产费用包括材料、检验、人工、水电和管理等费用，而每件产品的委托生产费用由甲乙两方共同协商决定，并作为合同的附件予以执行；而委托方在收到成品检验报告书后，应在约定期限内向受托方付清该批委托生产的全部费用；若考虑到市场价格、包装规格变动等因素，应另经双方协商后达成一致，作为补充条款。

④交货地点及方式的确定：双方交货地点可协商为受托方成品库等地，并且交货时受托方需向委托方提供每批成品的检验报告书原件。

（4）有关合同终止的协商合同终止时，委托方应按约定结清应付款项或双方协商约定后续债务处理方式。受托方应将所有批生产和检验记录、质量标准、工艺规程等资料交还给委托方，并按双方商定协议保留备份文件。有关物料和产品留样的处置，按照双方商定协议办理。若因其他原因突发导致合同终止，应由双方协商处置[3]。

3.3 确保适当的生产控制和质量控制

根据日本GQP 第十条的规定，MAH 的质量保证部门应根据质量保证工作程序文件履行质量保证的职责。这大致可以分为定期确认与记录、改进管理、变更处理等几个方面。MAH 需要在这之前向受托生产企业提供相关药品质量信息，以确保生产控制和质量控制得到有效执行。

在定期确认与记录过程中，MAH 质量保证部门事先指定的人员需要定期验证受托生产企业的生产控制和质量控制是否正确高效地执行。检查标准和项目的根据是厚生劳动省颁布的相关省令以及与受托生产企业签订的委托合同。所有的核查结果都应有记录。若由他人代为验证及记录，需将相关结果报告给质量保证经理。根据《日本药事法》第十八条第二款的规定，厚生劳动省可以规定药品生产设施的官方检验方法，上市许可人应当遵守。另外，根据《日本药事法》第十四条第二款第四项的规定，药品生产设施的质量控制方法若与厚生劳动省的规定不符，不予上市销售批准。

MAH 的质量保证部门除了需要定期确认生产情况外，如果需要对受托生产企业的生产管理和质量控制等进行改进，也应遵守一定的规范。首先，质量保证经理需要以书面形式对受托生产企业进行指示，要求其采取措施，并要求其报告所采取行动的结果。其次，质量保证经理应合理评估结果，必要时要对生产现场进行现场核查，同时需要建立评估和确认结果的记录。最后，将上述结果的记录以书面形式报告给总经理。

变更处理方面，如果受托生产企业要对生产和检测过程进行任何可能会影响产品质量的变更，应由质量保证部门事先指定的人员根据质量保证工作程序文件进行沟通与处理。质量保证部门的指定人员需要评估变更的相关细节，确认这种变更不会严重影响产品质量，必要时还需要对生产现场进行现场验证，以确保生产控制和质量控制得到适当和有效的执行，并建立好相关记录。另外，与定期确认的要求一样，若由他人代为验证及记录，需将相关结果报告给质量保证经理。若确认该变更会严重影响产品质量，质量保证经理需以书面形式要求受托生产企业采取必要措施。

GQP 规定的MAH 对以上3个方面的管理方法对保证药品的生产过程质量起到了重要作用。定期确认与记录使得MAH 能周期性、全面地对生产过程的硬件、软件、人员、工作现场等进行控制；而改进管理与变更处理的方法能有效应对生产过程中的种种风险与意外，进一步保证药品质量。在我国MAH 制度下，若MAH 委托生产药品，可以考虑借鉴日本GQP 中的要求与方法，结合我国GMP 对各项标准的具体要求，规范有效地对生产过程进行控制，保证药品的生产质量，防止生产企业因为并不持有该品种、不直接销售、不诚信等因素而忽视对GMP 的严格执行，影响药品的最终质量。MAH 可设立自己的质量保证经理甚至是质量保证部门，可以选择驻厂或不驻厂，对生产过程进行定期或不定期检查与评估。

3.4 控制产品放行

根据日本GQP 第九条的规定，MAH 应将与产品放行决策的相关药品信息（质量、有效性、安全性等）提供给放行人。由此，需要事先确定一个有能力履行职责的人员负责产品放行，这个人可以来自质量保证部门，也可以来自受托生产企业，需在委托合同中做出规定。

若该人员来自MAH 的质量保证部门，则其需要对前文所述的生产管理和质量控制结果进行评估，评估结果符合要求时，做出产品的批次放行决定，并记录评估结果和决策。若由他人代为履行职责，需将相关结果以书面形式告知质量保证经理。

若该人员来自受托生产企业，则MAH 需事先对控制产品放行的相关程序与受托生产企业签订合同。若出现与合同不符的偏差，该人员需尽快以书面形式向质量保证经理报告，并根据质量保证经理的指示决定产品的放行与市场流通事项。除此之外，GQP 中允许MAH 在质量保证部门中指定人员对受托生产企业是否正确有效地履行产品放行职责进行定期验证，并建立记录。若质量保证经理需要对受托生产企业的产品放行职责进行改进，要以书面形式指导生产企业如何采取措施，并要求企业报告采取措施后的结果，对结果进行评估，必要时对生产现场进行现场核查，建立评估与核查记录，并将上述结果以书面形式报告给总经理。

我国MAH 可以考虑借鉴日本GQP 中对产品放行的有关规定，完善自身的产品放行控制能力。笔者认为MAH 拥有自己的产品放行人是更好的选择，该人员需要具备类似于质量受权人的能力，做出产品是否放行的决定。若MAH 选择信任受托生产企业的质量受权人，需要与企业详细协商相关责任细节，并进行监督与验证，保障药品的质量安全。

3.5 处理质量信息和质量缺陷及产品召回

日本GQP 省令第十一条规定，MAH 在收到药品质量等信息时，由质量保证经理按照质量保证程序履行职责。其职责包括3个方面的内容。

首先，检查质量信息，评估各类事项的影响。这些事项与药品质量、有效性与安全性和人类健康方面的质量信息有关，并且调查关于质量信息的事件原因。其次，根据已有结果而采取必要的措施，同时建立包括质量信息细节、评估结果、调查和改善结果等的记录文件，并及时将这些记录报告给总经理，对受托生产企业进行指示，并且对受托生产企业等的报告进行评价。最后，对生产场地等的改善状况进行实地确认、记录，根据规定将其以书面形式提交给安全管理部门。

该项规定主要针对的是，质量保证经理在药品生产等过程中的质量控制问题。质量保证经理检查质量信息、调查原因、采取措施、建立记录，同时上交记录文件，对药品的一系列质量信息进行记录。好处在于，MAH 既可在药品运输和接货过程中控制变量，确定药品变化的信息，又可在事后找出质量变化原因，采取恰当的措施，确定各方责任，有迹可循。

在判明了质量不良的情况下，MAH 应根据质量管理业务程序书等，安排总经理和质量保证经理执行以下工作：质量保证经理向总经理报告品质不良信息或相关记录；总经理作出采取回收等必要措施的决定，指示质量保证经理以及其他相关部门；质量保证经理根据总经理指示再采取必要措施。在此期间，质量保证经理保持与安全管理部门和其他相关部门密切联系，以使前面几项措施顺利进行，并根据文件向总经理报告措施的实施进展情况及结果。

该程序主要目的在于，在已经判定药品质量不良的情况下，明确各方工作。质量保证经理向总经理报告信息，由总经理决定采取的措施。之后，质量保证经理根据总经理指示采取措施，并与其他部门负责人联系，以便工作顺利进行。其意义在于，在药品质量不良之后，质量保证经理、总经理和其他部分负责人可以迅速采取应急措施，并在之后对其进展、结果进行评估，以减小损失。

在进行药品回收时，MAH 根据质量管理业务程序书，安排质量保证经理将药品分类保管一段时间并处理，对回收内容进行记录，向总经理报告。日本体系的优势体现在：三个人可以分工、互相监督，质量保证经理和上市安全控制经理互相合作，总经理进行总的判断指示，共同解决产品召回问题。

日本这项规定基于“生产/销售三人管理”的制度，MAH 对生产商有质量监管义务，由质量保证经理收集生产商的质量信息。目前我国尚没有完备的MAH 质量监管体系，可以借鉴日本制度中重视质量信息记录、互相监督、各方合作的思想，在订立质量控制文件时明确MAH 的责任，结合国情，对MAH 聘用的人员结构，或者委托的第三方质量监管机构进行工作内容和责任划分，例如质量控制经理和上市安全控制经理分别负责质量控制与上市安全，同时也互相合作，相互监督。

具体来看，若是强制MAH 像日本一样配备质量保证经理，质量方面有专人管理，则药品生产在一定程度上得到监督。若是个人MAH 或者委托第三方机构监管，则MAH 应怎样管理质量信息、处理质量缺陷的问题还有待商榷。

3.6 自查与培训

在GQP 省令第十二条及第十三条规定中，详细规范了MAH自我检查和教育培训的程序。在这两方面，日本有大体相似的程序，其过程主要是MAH 指定人员起草相应的业务程序书、计划等，定期、计划性地对质量保证责任进行自我检查、教育培训，并且记录相应过程（若非质量保证经理执行自我检查、教育培训职责，则其向质量保证经理报告），自查之后若有相应可改善的方面，由质量保证经理负责采取必要措施，进行记录，并将措施的结果以书面形式报告给总经理。其意义在于自查结果的记录，在一定程度上可以检查质量保证能力的不足，从事质量保证工作的人员对受托生产的企业进行监督，同时也对自我的执行能力进行监督，双重检查有利于药品生产符合标准，减少药品生产不规范事件发生。

无论是自我检查还是教育培训，日本极其重视相关程序书的制定和实施结果的记录，质量保证经理监督受托生产企业且自我检查，对MAH 负责，受其监督。具体来看，一方面，受托生产企业进行自查、教育培训，规范生产制造条件，减少药品生产不规范概率。另一方面，MAH 进行质量保证职责的自查、培训，提高质量保证能力，为药品质量安全保驾护航。我国可以借鉴这项规定，在自我检查、教育培训方面，重视程序书的制定、实施情况的记录、实施结果的汇报，并将记录汇报给MAH 或质量负责人，一定程度提高生产质量标准。

3.7 控制药物存储

对于药品的存储，日本的GQP 省令主要要求其安排相关负责人和控制人员来对物料和产品的储存进行管理。对于从事储存药品职责的人员以及负责人的选取指标，需满足以下要求：不属于质量保证部门，并完成了相关培训，具备所需的专业资质。其主要负责在药品储存过程中做好记录，完成相应的接收和交付工作。

同时，此项工作总隶属于上市安全主管，并需要为其在仓储区设立相应的办公区，使其能够在办公区完成仓储的管理工作。对于总经理的办公区，要求具有适当且能顺利进行作业所需的面积，让其有足够的区域来进行操作，并保证其符合药房的房屋设施要求。

在MAH 制度的实施过程中，研发环节与生产环节分离。对于确保在储存过程保障药品安全性，MAH 缺乏确实可行的经验。由此可见，借鉴日本GQP 的相关规定有现实意义。在药品储存过程中，可单独设立一人来总负责药品以及物料的存储，该人员应不属于受托生产企业，而是由MAH 单独任命。在整个过程中，其需对仓储区储存的药品进行出入库的记录，并且对单独的仓储工作人员进行定期检查和监督，确保药品的储存安全。

除此之外，由于我国目前的MAH 的体系尚未设立上市安全主管，上市安全的职责部分有一定缺失。MAH 可考虑借鉴日本的三人体系，设置一个上市安全主管，主要负责药品的整个上市过程。与此同时，仓储区的管理也隶属于该主管。这就要求其定期检查仓储工作，听取仓储负责人的汇报，并完善仓储工作的文件记录。此举也有利于确保仓储监督工作的落实。

3.8 控制文件和记录

在MAH 制度中，MAH 本身承担的风险很大，只有将文件的控制落实，才可以把责任归咎到个人。MAH 需要对药品的整个生命周期负责，而药品从生产到上市所涉及的环节以及各个环节的责任人，参与操作员工的数目庞大，文件和记录的存在有利于MAH 进行多个环节的检查控制。对于各个环节的负责人来说，文件的建立可以方便其高效地完成自检工作，实现对其负责工作的有效管理和监督。

另一方面，因为存在委托生产，MAH 和受托方的责任划定较为困难，实施过程中容易出现责任纠纷。建立文件和记录体系为责任划分提供了依据，一旦出现安全问题，通过追查文件记录情况便可追责到某一方，由其来承担相应的责任，明确责任对象，也能确保受托企业按MAH 要求生产，避免监管不力的情况。

MAH 需对文件和记录进行如下管理，需根据质量管理业务程序书对文件进行审批、分发、维护，保留以前的修订记录。按照文件的类型不同，对其进行不同时限的文件管理控制：特定生物产品的保质期到期日后保留30年以上；生物来源药品的保质期到期后保留10年以上；其他医药品保质期期限1年以后，保留5年；与培训有关的文件记录保留5年。要求MAH 设立一个完善的文件管理体系，对各项文件进行分类存储和管理，完成各项工作的记录，细分工作完成时间、工作类型，并按照不同文件类型设置不同的储存年限，决定其储存期限的长短。

为确保文件监督到位，每个环节的进行有记录可循，MAH 可采取三人体系分开管理的模式来进行文件和记录的监督，下面按照三人的不同职责来陈述。

总经理：对MAH 总负责，需控制整个营销、生产全过程的安全，所以总经理需要汇集所有信息资料，并进行信息存储，便于后期核对检查。这要求质量保证主管和上市安全主管定期上报工作文件和记录，总经理对这些有效文件及记录进行审批、保存和数据输入，确保文件的有效性和真实性。对于药物，按不同年限设立不同的文件存储体系。

质量保证主管：要求质量保证主管控制安全确保措施的实施和相关信息的保存、数据输入等。由于MAH 往往将生产委托给企业进行，可将有关生产过程中安全管理信息的收集、分析部分委托给受托生产公司，由受托生产企业定期上报。同时，要求受托生产方保管安全确保业务制作程序表，以及各项工作的完成情况记录。另外，关于向负责人报告的情况，需要在合同中声明或者单独签订合同来规范受托生产企业的文件记录。

上市安全主管：上市安全主管需负责产品上市后监管产品的安全，如果有任何不良反应或召回发生，该主管需负责将信息报告给厚生劳动省。MAH 会委托分销商销售，同时也要求分销商记录出库、销售情况并定期上报。同时，对于质量不良、回收处理等情况及时向上市安全主管上报，将文件和记录呈交上市安全主管审批。在与销售商合作初期，也需在合同中明确文件记录的责任，以便落实责任。产品出货时，保存必要的票据编号、供货量、出货会计记录等，确保上市销售过程的安全。在文件和记录的监管过程当中，要求每一个负责主体完成相应的工作，并相互配合，确保文件的存储时限符合要求，并对每一项工作实现有效记录。

4 借鉴日本MAH 执照制度下GQP 省令的思考

如前文所述，日本GQP 规定了MAH 的质量保证主管及其质量保证部门的人员资质要求及工作内容。我国现行的MAH 制度并未对MAH 的准入资格提出类似于日本三人体系的资质要求，也没有配套的法律法规（如GQP）对MAH 的行为制定具体而细致的规范。因此，在我国的MAH 制度下，对于药品生产质量管理，我国借鉴日本的GQP 仍存在一定难度，可结合我国具体国情调整和借用GQP 中对于MAH 具体工作的规范与要求，而借鉴GQP 中具体人员资质要求的难度更大，需要对MAH 制度本身进行调整。

4.1 日本MAH 执照制度的人员资质特点

4.1.1 根据风险等级不同细化MAH 取得资格

按照《日本药事法》，将医疗用具按照危险等级具体划分为三种：①高度管理医疗器械及处方药；②管理医疗器械及处方药以外的医药品；③一般医疗器械、外用药及化妆品。生产企业在取得生产许可证及产品的申报、认证和承认时以及MAH 在获得上市许可时，都与危险等级密切相关。根据医疗器械以及药品危险等级不同，将上市许可大致分为：第一类上市许可、第二类上市许可、第三类上市许可以及体外诊断用医药品上市许可。不同危险等级医疗用具下的上市许可持有人有不同的准入要求，表现在MAH 机构内部管理者，如：对总经理有不同的资质要求；对MAH 机构内部的其他成员也有不同程度的要求。此外，对不同危险等级医疗用具的人员兼职情况也有具体规定。

4.1.2 日本MAH 具体资质介绍

日本对于制造、销售经理的资质要求，大体上从药品、准药物、化妆品、医疗设备、体外诊断药、再生医学等六部分进行了细致的分类。由于我国MAH 制度试点只限于药品范围，在此我们只介绍药品方面的规定。

按照制造和销售类型，日本大致将药物分为：普通药物、粉状草药、医疗气体。根据《日本药事法》第十七条第一款，普通药物制造和销售经理的资质要求为：药剂师需要提供执照副本。根据《药事法施行规则》第八十六条第一款第一项，粉状草药制造和销售经理的资质要求为：①从事与生药制造和销售有关工作（质量控制，包括制造或销售后与安全管理有关的操作）、鉴定各种草药业务5年以上的人，提供从业年限证明。②厚生劳动省卫生、劳动和福利部长或者官职高于上述人员推荐相关有经验的人。根据《药事法施行规则》第八十六条第一款第二项，普通药物制造和销售经理的资质要求为：①已经完成前系统中学（旧制中学）、高中或同等学力，完成药学或化学专业高等学校学业，提供文凭副本或毕业证书。②前系统中学（旧制中学）、高中或同等学力，通过学校药学或化学课程，从事医疗气体制造和销售有关工作（质量控制，包括制造或销售后与安全管理有关的操作）3年以上，提供单位证明书以及从业年限证明。③厚生劳动省卫生、劳动和福利部长或者官职高于上述人员推荐相关有经验的人。

4.2 我国MAH资格准入与人员配备问题

MAH 应当建立药品质量保证体系，具备质量管理、风险防控、持续研究、责任赔偿等能力，对药品临床前研究、临床试验、生产经营、不良反应报告等承担全部法律责任。按照目前试点情况，研发企业和自然人占申请人类型的很大比例[4]。

4.2.1 自然人MAH 问题的分析

申请成为MAH 的研发人员的优势在于科技创新能力较强，但是，其GMP 知识储备、资金能力、药物警戒与承担风险的能力都远低于企业。在新的试点方案中指出：申请药物临床试验的科研人员应当提交药物临床试验风险责任承诺书，承诺在临床试验开展前，向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同；对于注射剂类药品，应当承诺在药品上市销售前提交保险合同。这能在一定程度上减小MAH 的资金压力，但是仍不能完全解决存在的问题。

如果MAH 是自然人，其发生死亡等不可预知状况的概率将大大增大。《民法通则》第九条规定，自然人的民事权利能力终止于死亡。而自然人的死亡关系到各种复杂的法律问题，自然人死亡后，死者既不是民事主体，也不享有民事权利。我国《合同法》第四百一十一条规定，委托人或者受托人死亡、丧失民事行为能力或者破产的，委托合同终止，但当事人另有约定或者根据委托事务的性质不宜终止的除外。第四百一十二条规定，因委托人死亡、丧失民事行为能力或者破产，致使委托合同终止将损害委托人利益的，在委托人的继承人、法定代理人或者清算组织承受委托事务之前，受托人应当继续处理委托事务。

目前我国MAH 制度尚处在试点阶段，相关的法律规定还未完善。若自然人MAH 死亡，其后果将非常严重，如何妥善处理后续工作也将成为一大难题。

4.2.2 MAH 聘请第三方没有指定渠道

我国制药企业数量庞大，难以管理，且MAH 制度尚在试点阶段。药品研发机构或自然人成为MAH，这种情况与过去简单的技术转让相差巨大，也不能看作是简单的委托生产。而MAH 要对药品临床前研究、临床试验、生产经营、不良反应报告等承担全部法律责任。

在这样的法律规定下，MAH需要具备丰富生产质量管理、经营质量管理、临床使用管理、不良反应监测等专业知识和能力。如：江苏省不良反应监测中心新发出的《药物警戒质量管理规范（草案）》指出：上市许可申请人和上市许可持有人应当建立健全的药物警戒体系。这对药品研发机构或者研发人员来说无疑是一大难题，特别是研发人员，很难具备如此专业全面的资质。如此一来，对MAH 来说，招聘专业团队或委托专业全生命周期质量管理机构等类似的第三方帮助运营应是不错的选择。但是，目前MAH 聘请第三方运营还停留在学者的预想阶段，政府并没有指定第三方的产生渠道，且社会上也没有独立的第三方机构。

我国制药企业数量庞大，难以管理，且MAH 制度尚在试点阶段。药品研发机构或自然人成为MAH，这种情况与过去简单的技术转让相差巨大，也不能看作是简单的委托生产。

4.3 我国借鉴日本MAH 执照制度下GQP 省令存在的难点

4.3.1 我国MAH 的准入门槛

按照我国《药品上市许可持有人制度试点方案》，申请人需要提交的资质证明文件包括：药品研发机构应当提交合法登记证明文件（营业执照等）；研发人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历（包含教育背景、药品研发工作经历等信息）以及诚信承诺书。

日本的MAH 制度实行严格的执照制度，然而根据我国目前的试点情况，并未看出我国对于MAH 的资格准入有严格的要求。日本关于MAH 机构的设计，以及对于总经理、质量保证主管、安全控制主管等人员都有严格且细致的要求，而我国MAH 的情况是：自然人、研发企业、生产企业都出现在试点名单中，很难做出关于MAH 的统一标准，又因为没有显示出机构特征，也很难简单地直接借鉴日本MAH 制度经验。

4.3.2 我国MAH制度目前还未细化药品风险等级

根据2014年5月13日原国家食品药品监督管理总局发布的《药品生产现场检查风险评定指导原则》规定：属于高风险的产品有治疗窗窄的药品；高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）；无菌药品；生物制品（含血液制品）；生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均-或不符合质量标准的产品，如脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）。一般风险产品是指高风险产品以外的其他产品。

我国MAH 试点情况并没有把药品等级和MAH 资质联系起来。我国《药品上市许可持有人制度试点方案》指出试点药品范围为：本方案实施后批准上市的新药；按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药；本方案实施前已批准上市的部分药品。

可以看出，方案将试点药品范围划分为：新药、仿制药、已批准上市的部分药品等，尚停留在概念的简单划分，也无其他法律法规给出相应分类依据；对于申请人资质也是给出较为笼统的限制，不太能有助于降低药品上市风险。我国MAH 制度起步晚，很多方面的工作尚待完善，不能将前文提到的日本MAH 执照制度“照搬自用”。

5 对我国MAH制度下GMP 实施管理的改善建议

5.1 提高MAH 准入门槛

为保证MAH 的药品质量、安全性管理水平和责任承担能力，笔者不建议自然人成为MAH，可以考虑借鉴日本经验，将MAH 设置为机构，机构相关负责人员根据药品风险等级划分不同资质要求，但目前仍然“任重道远”。

一是组织机构。设立质量保证部，负责确保药品生产和上市销售过程的质量；设立安全管理部，负责药品上市后安全信息的收集、研究、评价及制定，并实施安全保证措施。

二是人员。配备生产销售总负责人，负责统管药品质量保证和上市后安全管理的全部活动，加强质量保证部和安全管理部的沟通协作，在必要时制定相应措施的决定、指示；配备负责药品质量管理规范的质量保证部负责人和负责药物警戒规范的安全管理部负责人。

三是管理制度。建立完善的药品质量保证体系，由质量保证部制定并实施GQP 中要求的质量控制相关标准操作规程；建立药品不良反应报告和监测管理制度，并由安全管理部制定并实施上市后安全管理。

5.2 加强自然人MAH 的风险把控能力

MAH 与生产厂商之间签订的合同虽然不能等同于简单的委托生产，但可以从委托生产合同找到可以借鉴之处。笔者认为可以采取以下有效措施防范风险。

一是政府把控。药品作为特殊的商品，关系着国计民生。自然人MAH 死亡后，药品质量主要负责人不复存在，后续很多重要工作无法展开，影响严重程度不言而喻。此时，可由政府出面，将后续工作、与生产企业的沟通工作、药品发生药害事件时的药品召回等交由监管部门处理，保证后续工作正常展开，从而防止MAH 发生意外可能造成的危害进一步扩散。

二是MAH 在取得资格时与其选定的担保人签订协议。自然人作为MAH“势单力薄”，若其发生意外，如昏迷、死亡等无法正常工作的情形，没有相关人员可以辅助或接替其工作[5]。MAH 可在取得资质前先与有一定能力的担保人签订协议，当MAH 发生意外时，对担保人辅助或接替工作做出具体规定，在必要时，担保人接替MAH 工作。

三是建立药害赔偿救济基金。我国药害赔偿救济基金处于缺失状态，其他国家或地区的政府，如日本、中国台湾等，要求医药企业每年缴纳一定的征收金，由此建立药害赔偿救济基金。建立基金的主体是政府，可信度高，且不以盈利为目的，能更好地保障受害者的权益。笔者认为，在MAH 制度下，可以借鉴药害赔偿救济基金制度，特别是自然人MAH 或者资金能力相对较弱的研发企业型MAH，当发生意外时，能够给予受托企业或者消费者强大的经济补偿。

四是强制MAH 购买保险。在MAH 取得资质前，强制其购买保险。当MAH 发生意外时，有保险支撑，能够在一定程度上补偿受托企业或者消费者受损的权益。