复方樟柳碱联合抗VEGF药物治疗视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿

高 辉，李焕丽，庞 荣

0引言

视网膜静脉阻塞是仅次于糖尿病视网膜病变的常见眼部血管疾病，对患者的视力和生活质量有较大的影响[1-4]。目前其发生机制尚不明确，常见病因包括血管因素、全血黏度增高及血小板聚集性增高等[5-6]。视网膜静脉阻塞分为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(BRVO)，其中BRVO较为常见。黄斑水肿是导致BRVO患者视力下降的最主要的并发症。视网膜静脉阻塞会导致阻塞区域视网膜缺血，引起血管内皮生长因子(VEGF)增加，从而导致黄斑水肿的发生[7-8]。抗VEGF治疗可以有效减轻黄斑水肿并提高视功能，然而并非所有患者均有视力的提高，因此VEGF并不是唯一引起BRVO患者视力下降的因素[9]。复方樟柳碱是临床上常用的改善眼缺血的药物。研究表明，复方樟柳碱可以通过改善眼缺血，减少VEGF的过度释放，从而减缓VEGF的累积速度。因此可能会提高视功能，增加抗VEGF的治疗效果[10-13]。我们通过对BRVO患者的视力和中央视网膜厚度(CRT)的观察以及定量分析，比较了复方樟柳碱注射液联合抗VEGF治疗与单纯抗VEGF治疗视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿的临床疗效，旨在探索联合用药对于患者视力预后的有效性。

组别视力(LogMAR)治疗前治疗后15d治疗后30d治疗后90dCRT(μm)治疗前治疗后15d治疗后30d治疗后90d对照组0.47±0.140.29±0.110.27±0.100.34±0.10368.8±61.66272.53±66.33250.97±63.17292.13±80.67联合组0.48±0.110.28±0.090.24±0.080.29±0.09376.67±50.17274.57±60.75218.57±34.38249.5±68.19

注：对照组：进行常规的抗VEGF治疗；治疗组：在对照组基础上联合复方樟柳碱注射液进行治疗。

1对象和方法

1.1对象选取2016-01/2017-06在河北省人民医院确诊的视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的患者60例60眼，部分患者曾在外院或门诊药物治疗，排除并发有白内障、青光眼、高度近视、屈光间质明显混浊及固视功能太差影响视力及OCT检查的其他眼部疾病的病例；进入组别的患者均予视力、黄斑光学相干断层扫描(OCT)、荧光素眼底血管造影(FFA)等检查。视力采用标准对数视力表进行。纳入标准包括：(1)确诊为视网膜分支静脉阻塞同时合并黄斑水肿，且引发视力障碍；(2)病程不超过3mo；(3)入选时基线视力大于0.15；(4)年龄18～70岁；(5)患者可以接受2个疗程以上复方樟柳碱注射液治疗。本研究经过伦理委员会批准，所有患者治疗前均告知治疗目的及潜在的并发症，并签署知情同意书。本研究将患者随机分为对照组和联合组各30例30眼。对照组进行常规的抗VEGF治疗，其中男15例15眼，女15例15眼；年龄45～60(平均52.2±4.75)岁；平均矫正视力为0.47±0.14。治疗组在对照组基础上联合复方樟柳碱注射液进行治疗，每天注射1支(0.2mg/2mL)，14d休息2d，再注射14d，共28支，其中男15例15眼，女15例15眼；年龄47～60(平均52.27±4.1)岁；平均矫正视力为0.48±0.11。两组患者年龄、性别及矫正视力等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法所有患者均进行一次玻璃体腔注射雷珠单抗，均在手术室由同一医生完成，睫状体平坦部进针，玻璃体腔注射10mg/mL雷珠单抗0.05mL。联合组在行玻璃体腔注射同时给予复方樟柳碱注射液进行治疗：2mL/次，于患侧颞浅动脉行皮下注射，1次/d，连续治疗14d，停止2d后，继续治疗14d。观察指标：治疗后第15、30、90d进行随访。随访期间采用治疗前相同的设备和方法行相关检查。对比分析两组患者治疗前后视力、CRT的变化情况。视力改善评定标准：国际标准视力表视力提高1～2行；视力稳定评定标准：视力增加或减少不超过国际标准视力表1行。

图1两组患者治疗前后视力比较。

图2两组患者治疗前后视网膜黄斑中心凹厚度比较。

2结果

2.1两组视力情况对照组中共有患者23眼(77%)视力有所改善，患者7眼(23%)视力保持稳定。联合组中共有患者27眼(90%)视力有所改善，患者3眼(10%)视力保持稳定。对照组、联合组患者注射前后不同时间点矫正视力比较，差异均有统计学意义(F时间=185.05，P时间<0.01；F分组=3.34，P分组=0.025)，见表1，图1。联合治疗后在第30、90d的矫正视力提高程度较对照组差异均有统计学意义(P=0.028、0.007)。

2.2两组CRT情况对照组、联合组患者治疗前CRT分别为368.8±61.66、376.67±50.17μm，对照组和联合组患眼注射前后不同时间点CRT比较，差异有统计学意义(F时间=286.2，P时间<0.01;F分组=12.46，P分组<0.01)，见表1，图2。治疗后30d，对照组、联合组患者CRT较治疗后第15d均有所减少；治疗后90d，对照组、联合组患者CRT较治疗后第30d均有所增加。联合治疗后第30、90d，患者CRT较治疗前分别降低了137.97±41.04、101.92±56.28μm，较对照组差异均有统计学意义(P<0.01)，而在第15d差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

近几年来，视网膜静脉阻塞的治疗已经从眼底激光治疗逐渐发展为玻璃体腔注射治疗，包括抗VEGF治疗和糖皮质激素治疗[14-15]。抗VEGF治疗可以抑制新生血管的形成，降低血管通透性，减轻黄斑水肿，并促进视功能的恢复，糖皮质激素则可较好地促进炎症的减轻[16]。Rouvas等[17]对28例BRVO合并黄斑水肿的患者进行玻璃体内重复注射雷珠单抗，检测的结果显示入组患者的视敏度均不同程度提升，黄斑中心凹视网膜厚度也相应降低。尽管研究证明雷珠单抗对BRVO患者的视力提升和黄斑水肿消退有较好的疗效，然而对于雷珠单抗和复方樟柳碱的联合疗效鲜有报道。本研究结果提示，两组患者在治疗后黄斑水肿均明显减轻，在治疗后第90d有所反复。联合复方樟柳碱注射治疗组患者的黄斑水肿改善情况较单纯行抗VEGF治疗患者更加显著(P<0.01)。对照组中共有23例患者(77%)视力有所改善，7例患者(23%)视力保持稳定。联合组中共有27例患者(90%)视力有所改善，3例患者(10%)视力保持稳定。联合复方樟柳碱注射治疗对于患者视力的提高相比单纯行抗VEGF治疗更加显著(P<0.01)。

复方樟柳碱注射液由氢溴酸樟柳碱和盐酸普鲁卡因组成，其中樟柳碱为胆碱能神经阻滞剂，有缓解平滑肌痉挛、散瞳等抗胆碱作用，而普鲁卡因能有效地改善局部的微循环，改善眼底供血[10]，同时复方樟柳碱还具有一定的调节脉络膜血管的作用，使脉络膜血管活性物质稳定在正常范围内，从而改善脉络膜血管活动功能，提高视功能，同时其还可有效地清除自由基，使氧化减轻，组织缺血缺氧症状得以改善，从而使患者预后得以提高[11-12]。内皮素相对稳定有助于调整和维持血管的基础张力，改善循环，减轻缺血造成的损害。早期应用复方樟柳碱有稳定和保护视网膜脉络膜血管内具有免疫活性的内皮素水平的作用，从而抑制内皮素异常表达和释放。Kang等的研究结果表明，复方樟柳碱可以改变Cyclin D1和缺氧相关蛋白HIF-1α，VEGF和p-ERK的表达水平[13，15-16]。因此，复方樟柳碱在一定程度上可以减轻缺血，从而间接减少VEGF的释放，起到加强抗VEGF药物疗效的作用。此外，本研究结果证实联合治疗90d时，治疗组最佳矫正视力和中央视网膜厚度均优于对照组，提示复方樟柳碱联合治疗可能会减少抗VEGF治疗的次数。

尽管本研究随访时间较短，且病例数偏少，无法进行重复治疗的时间点和重复治疗的BRVO患者比例的统计和分析，但我们的研究结果仍然可以表明，治疗后90d相比治疗前，抗VEGF联合复方樟柳碱治疗组视力的提升和黄斑水肿减轻的程度明显优于单独抗VEGF组。联合治疗可以有助于提高视网膜分支静脉阻塞患者的视功能，是一种安全、有效的治疗策略。