普拉洛芬联合玻璃酸钠治疗干眼疗效评价的Meta分析

蒋鹏飞,彭清华,, 彭 俊

0引言

干眼是泪液和眼球表面的多因素疾病[1]，我国干眼的发病率约为10%～33%[2]，是眼科常见疾病之一，且干眼的发病率有逐年增高的趋势[3-6]。目前治疗主要以局部治疗为主，近年来国内外有大量关于普拉洛芬联合玻璃酸钠治疗干眼的报道，但尚未有较为全面的系统评价。本研究通过对这些报道的归纳、分析，评价局部应用普拉洛芬联合玻璃酸钠对干眼的疗效，为临床干眼的治疗提供证据支持。

1资料和方法

1.1资料计算机检索Medline、Embase、Cochrane图书馆、中国知网数据库、万方数据库、维普数据库。以dry eye、Pranoprofen、Sodium hyaluronate等检索词分别为主题词和自由词检索Medline、Embase、Cochrane图书馆，以干眼、普拉洛芬、玻璃酸钠、治疗等为主题词检索知网、万方、维普数据库，检索时间为2014-01-01/2018-06-01。国内外生物医学期刊公开发表的有关普拉洛芬联合玻璃酸钠治疗干眼的临床随机对照研究(包括中文与英文)，无论是否采用盲法和分配隐藏均纳入。(1)纳入标准：年龄18～80岁的干眼患者，符合2013年干眼临床诊疗专家共识[6]和2007年国际干眼工作组对干眼的症状诊断标准[1]，基础泪液分泌试验(Schirmer I test, SⅠt)≤5mm/5min、泪膜破裂时间(break up time,BUT)≤5s、角膜荧光素钠染色(fluorescent, FL)见角膜上皮散在点状着色，且无药物使用禁忌证，无严重心脏、肝脏、肾脏等疾病，对普拉洛芬与玻璃酸钠均不过敏，无需长期服用其他药物；试验组干预措施均为普拉洛芬联合玻璃酸钠，对照组单纯给予玻璃酸钠。(2)排除标准：1)综述文献；2)动物实验文献；3)临床个案报道；4)重复发表或内容相似的文献；5)非随机对照试验；6)无法从原始数据得出相应的指标。

表1纳入文献的基本特征

纳入研究研究设计例数(治疗/对照,例)性别(男/女,例)平均年龄(x±s,岁)平均病程(x±s,mo)治疗组处理对照组处理是否说明药物厂家批次治疗时间随访不良反应侯红超等[7]2016随机对照53/5356/5037.1±1.44.7±0.75普拉洛芬联合玻璃酸钠单纯玻璃酸钠否2mo提及未提及刘智[8]2016随机对照40/4034/4642.87±10.367.23±1.01普拉洛芬联合玻璃酸钠单纯玻璃酸钠是2wk未随访未提及冯小玲等[9]2017随机对照55/5558/5237.88±4.285.34±0.89普拉洛芬联合玻璃酸钠单纯玻璃酸钠是2mo未随访未提及姜海静[10]2016随机对照60/6059/6156.3±3.2-普拉洛芬联合玻璃酸钠单纯玻璃酸钠否未提及未随访未提及刘雅琴等[11]2016随机对照85/85---普拉洛芬联合玻璃酸钠单纯玻璃酸钠否1mo提及未提及郑琦等[12]2014随机对照80/8086/7438.8-普拉洛芬联合玻璃酸钠单纯玻璃酸钠否2wk未提及未提及陈丽霞[13]2017随机对照41/4144/3837.1±1.34.9±0.8普拉洛芬联合玻璃酸钠单纯玻璃酸钠是2mo未提及未提及赵仲平等[14]2016随机对照90/90---普拉洛芬联合玻璃酸钠单纯玻璃酸钠是1mo未提及提及

1.2方法两名评价者均单独对文献进行资料纳入与质量评价，纳入内容包括第一作者、试验组与对照组的干预措施、发表年份等，并相互核对，如有不同则集体讨论解决。质量评价：纳入研究的文献质量评价参照Cochrane系统评价员手册5.2进行质量评价：(1)随机方法是否正确；(2)是否做到分配隐藏；(3)是否采用盲法；(4)有无失访或退出，包括失访的人数和原因；(5)有无选择性报告研究结果；(6)有无其他偏倚。据此6条标准将纳入文献质量分为A、B、C三级，完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能性最小，为A级；部分满足上述标准，发生各种偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足上述标准，发生各种偏倚的可能性高，为C级。

图1文献筛选流程图。

统计学分析：应用RevMan5.3软件进行Meta分析，对纳入文献进行异质性检验。通过卡方检验评价研究间的异质性，对存在较大异质性(I2≥50%)的文献数据，采用随机效应模型合并效应值；对异质性较小(I2<50%)的文献数据，采用固定效应模型合并效应值。采用相对危险度(odds ratio，OR)作为二分类变量资料的效应值指标，并计算其95%置信区间(confidence interval，CI)，制作森林图；采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)或均数差(mean difference，MD)作为连续变量资料的效应值指标，并计算其95%置信区间制作森林图。采用漏斗图直观展示纳入研究的文献的对称性，并采用Egger’s检验判断漏斗图的对称性，以评估文献的发表偏倚。

2结果

2.1检索结果通过数据库检索获得相关文献219篇，其中中文文献158篇，外文文献61篇，阅读文题和摘要后初筛得36篇，阅读全文后，筛除28篇，最终纳入8篇文献进行Meta分析，全部为中文文献，研究地区均为中国，发表年限均为2014～2017年，见图1。

2.2纳入研究的一般情况所纳入的研究中，2个研究提及随访，但未对随访时间进行说明。仅1个研究提及使用药物时的不良反应，故尚不清楚是否存在其他潜在危险因素，见表1。

2.3纳入研究的方法学质量评价所有纳入研究均做到了组间平衡，基线基本一致，但均未提及分配隐藏、盲法、退出与失访情况。仅有3个研究提及患者知情同意。所有研究均报告了结局指标。纳入研究的质量评价结果见表2，偏倚风险见图2～3。

表2纳入研究的方法质量学评价

纳入研究随机方法分配隐藏统计方法组间平衡知情同意盲法退出/失访基线结论合理性质量等级疗效评价侯红超等[7]2016未提及未提及正确是有未提及未提及一致合理B一致刘智[8]2016提及未提及正确是未提及未提及未提及一致合理B一致冯小玲等[9]2017随机数字表未提及正确是未提及未提及未提及一致合理B一致姜海静[10]2016未提及未提及正确是未提及未提及未提及一致合理B一致刘雅琴等[11]2016随机数字表未提及正确是有未提及未提及一致合理B一致郑琦等[12]2014未提及未提及正确是未提及未提及未提及一致合理B一致陈丽霞[13]2017未提及未提及正确是未提及未提及未提及一致合理B一致赵仲平等[14]2016随机数字表未提及正确是有未提及未提及一致合理B一致

图2偏倚风险条形图。

图3偏倚风险图。

2.4疗效分析

2.4.1疗程结束后的BUT测定情况入选的7个研究在疗程结束后进行了BUT的测定，各研究行异质性检验，差异有统计学意义(P<0.00001)，I2=88%。选用随机效应模型进行效应值的合并后，结果显示合并效应值位于无效线右侧，差异有统计学意义[MD=2.42，95%CI(1.70～3.15)，P<0.00001]，说明普拉洛芬联合玻璃酸钠治疗干眼比单纯使用玻璃酸钠具有更好的延长BUT的疗效(图4)。对各研究行敏感性分析，对纳入研究逐一删除后未见结论性差异，提示研究结果稳健可信。Egger’s检验结果显示P>0.05，可认为漏斗图对称，因此纳入分析的各研究之间未见明显发表偏倚(图5)。

2.4.2疗程结束后的SⅠt测定情况疗程结束后进行SⅠt的测定，各研究行异质性检验，差异有统计学意义(P<0.00001)，I2=81%。选用随机效应模型进行效应值的合并后，结果显示合并效应值位于无效线右侧，差异有统计学意义[MD=1.44，95%CI(0.92～1.97)，P<0.0001]，说明普拉洛芬联合玻璃酸钠比单纯使用玻璃酸钠治疗干眼具有更好的增加泪液流量的疗效(图6)。对各研究行敏感性分析，对纳入研究逐一删除后未见结论性差异，提示研究结果稳健可信。Egger’s检验结果显示P>0.05，可认为漏斗图对称，因此纳入分析的各研究之间未见明显发表偏倚(图7)。

2.4.3疗程结束后的FL情况疗程结束后进行FL的测定，各研究行异质性检验，差异有统计学意义(P=0.20)，I2=30%。选用固定效应模型进行效应值的合并后，结果显示合并效应值位于无效线左侧，差异有统计学意义[MD=-0.48，95%CI(-0.51～-0.45)，P<0.00001]，说明普拉洛芬联合玻璃酸钠对角膜修复疗效优于单纯使用玻璃酸钠(图8)。对各研究行敏感性分析，对纳入研究逐一删除后，发现有1项研究[11]存在异质性，将其剔除后，Egger’s检验结果显示P>0.05，可认为漏斗图对称，因此纳入分析的各研究之间未见明显发表偏倚(图9)。

图4疗程结束后BUT的Meta分析。

图5疗程结束后BUT的Meta分析(漏斗图)。

图6疗程结束后SⅠt的Meta分析。

图7疗程结束后SⅠt的Meta分析(漏斗图)。

图8疗程结束后FL的Meta分析。

图9疗程结束后FL的Meta分析(漏斗图)。

图10疗程结束后干眼症状的Meta分析。

图11疗程结束后干眼症状的Meta分析(漏斗图)。

图12疗程结束后总体疗效的Meta分析(森林图)。

2.4.4疗程结束后干眼症状的评分疗程结束后进行干眼症状评分测定，各研究行异质性检验，差异有统计学意义(P<0.0001)，I2=82%。选用随机效应模型进行效应值的合并后，结果显示合并效应值位于无效线左侧，差异有统计学意义[MD=-0.43，95%CI(-0.51～-0.35)，P<0.00001]，说明普拉洛芬联合玻璃酸钠比单纯使用玻璃酸钠对干眼的症状改善有更好的疗效(图10)。对各研究行敏感性分析，对纳入研究逐一删除后，发现有2项研究[11,14]存在异质性，将其剔除后，Egger’s检验结果显示P>0.05，可认为漏斗图对称，因此纳入分析的各研究之间未见明显发表偏倚(图11)。

2.4.5总体疗效比较入选6个研究在疗程结束后进行了总体疗效比较，各研究行异质性检验，差异无统计学意义(P=0.96)，I2=0。选用固定效应模型进行效应值的合并后，结果显示合并效应值位于无效线右侧，差异有统计学意义[OR=4.48，95%CI(2.66～7.54)，P<0.00001]，即普拉洛芬联合玻璃酸钠治疗干眼总体疗效优于单纯使用玻璃酸钠(图12)。对各研究行敏感性分析，对纳入研究逐一删除后未见结论性差异，提示研究结果稳健可信。Egger’s检验结果显示P>0.05，可认为漏斗图对称，因此纳入分析的各研究之间未见明显发表偏倚(图13)。

图13疗程结束后总体疗效的Meta分析(漏斗图)。

3讨论

本次研究对普拉洛芬联合玻璃酸钠与单纯使用玻璃酸钠治疗干眼随机对照研究的临床疗效进行了评价。结果显示：疗程结束后普拉洛芬联合玻璃酸钠能显著延长干眼患者BUT和增加SⅠt，能改善患者的干眼症状，更好地促进干眼患者的角膜修复，普拉洛芬联合玻璃酸钠在治疗干眼总体疗效上比单纯使用玻璃酸钠更有优势。

本次研究也存在一些局限性，如：所纳入文献仅有4个研究[8-9,13-14]对所用药物的厂家、批次作出说明，因此有可能因药物厂家、批次的不同而对本研究产生影响，从而使本研究出现一定偏差；患者干眼症状评分的不同也是一个重要的因素，各研究所纳入的干眼患者的干眼症状评分不尽相同，故进行比较时易出现误差；此外，对纳入干眼患者排除的标准方面，凡对研究有干扰的影响因素都应进行说明并予以排除；所纳入的文献质量等级均为B级，质量不高，所纳入的8篇文献全部为中文文献，实施地均在中国，未发现其他国家及其他实施地的研究；只有3个研究[9,11,14]说明了随机序列产生的具体方法；仅有1个研究[14]报道了不良反应，其他研究的不良反应情况不得而知，这对临床的应用产生了一些阻力。

目前认为干眼的发生、发展与炎症反应、眼表的改变、性激素水平改变、细胞的凋亡等因素相关[15-19]，其病因较为复杂。Suzanne 等[20]认为DED是以慢性炎症为特征的衰弱性病症，尽管干眼最初的眼表损伤可能是多因素的(泪液量少，泪液质量差，使用隐形眼镜等)，但在大多数情况下，慢性疾病进展的恶性循环似乎相似——先天性免疫通路被激活，随后触发适应性免疫应答，而细胞内激酶p38α参与先天性和适应性免疫应答的信号联级反应。如T细胞激活，一些细胞因子的释放，从而又导致泪腺的炎症，并最终导致泪液分泌不足，泪液分泌系统障碍等原发性因素又可降低泪膜的稳定性。研究发现，高渗性泪膜能刺激泪液和眼部表面上皮细胞炎症趋化因子及致炎细胞因子，激活眼表炎症，进一步降低泪膜稳定性，如此反复形成恶性循环，损伤眼表上皮细胞并诱发鳞状上皮化生，导致泪腺功能障碍并产生一系列临床症状[21-22]。Zeynep 等[23]探讨了CD25缺陷症与干眼的关系，其在眼表均表现为炎症，并认为干眼早期应控制眼表炎症，这对干眼的预后起着重要作用。此外，眼表面缺乏维生素D可导致干眼，对干眼患者补充维生素D可有效缓解干眼患者的眼部症状，其原因可能与维生素D能够减轻炎症有关[24]。Ryan等[25]认为干眼发生炎症的原因还与外周伤害感受器的过度刺激有关，这导致了炎症介质的释放，外周神经元和中枢神经元的致敏作用也是一个关键组成部分。肉毒素(botulinum toxin，BoNT)正是通过抑制神经炎症底物的释放、抑制脑膜中无髓鞘的C型纤维伤害感受器，发挥减弱其他感觉(畏光和干燥)的作用，达到治疗干眼的目的。白细胞介素-33(IL-33)可能在干眼发展过程中也促进了炎症反应，从而导致DED更严重[26]。

普拉洛芬是非甾体类药物的一种，可抑制环氧化酶，具有较好的消炎效果，能明显控制眼表炎症、减轻炎症损伤、稳定泪膜。何欢等[27]发现普拉洛芬联合玻璃酸钠较单纯使用玻璃酸钠更能有效地控制眼表炎症、提高泪膜稳定性，其疗效与氟米龙相当。干眼患者SⅠt的改善可能与普拉洛芬控制眼表炎症、提高泪膜稳定性后通过眼表泪液反馈环路增加泪液的分泌有关[28-29]。干眼病因复杂，更多的学者尝试两种或两种以上的药物联合治疗干眼。Mateo 等[30]等报道了透明质酸、羧甲基纤维素和渗透保护剂的组合用于治疗干眼。Misra 等[31]认为氯替泼诺联合羧甲基纤维素(CMC)是中度干眼患者的最佳治疗选择。本研究结果显示：普拉洛芬联合玻璃酸钠治疗干眼相对于单纯使用玻璃酸钠有较好效果，这可能与普拉洛芬降低了干眼的炎症因子水平有关，普拉洛芬联合玻璃酸钠有望在干眼的治疗中发挥重要作用，这为临床干眼的治疗提供了新的思路与方法。