艾曲波帕在重型再生障碍性贫血治疗中的应用进展

丁宇斌，唐玉凤，唐旭东

(1中国中医科学院西苑医院，北京100091)

多年以来，非移植手段治疗重型再生障碍性贫血(SAA)的方法主要是免疫抑制治疗(IST)。大量前瞻性临床试验和研究结果[1]确立了IST在SAA治疗中的理论基础和治疗地位。抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)的SAA缓解率在40%～50%，联合环孢素(CsA)可使其提高到60%～70%[2]。在马ATG/CsA的基础上加用其他药物并不能增加SAA缓解率，且联合用药后CsA 减停过程明显延长[3～7]。

促血小板生成素受体激动剂(TPO)的出现为SAA增加了新的治疗手段[8]。TPO起初用于治疗免疫性血小板减少[9]，通过有效刺激造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSCs)的生成能够改善再生障碍性贫血的骨髓造血功能[10～12]。尽管既往研究[13]表明SAA患者血清内源性TPO水平明显升高，但对于初始IST反应较差的患者，应用TPO能够取得临床疗效。艾曲波帕是一种口服促血小板生成素受体激动剂，既往用于治疗难治性ITP，在2018年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗对IST反应差的SAA患者。现将艾曲波帕在SAA治疗中的应用最新研究进展综述如下。

1 艾曲波帕单独应用治疗难治性SAA

在SAA中应用艾曲波帕的初始目标是刺激残留干细胞的增殖，促进造血和提高血细胞计数。因为频繁的血小板输注(一周一次或两次)对持续性细胞减少症患者更具限制性，也影响生活质量。在艾曲波帕的应用中发现，多系血细胞计数恢复、骨髓细胞数量增加和CD34+骨髓细胞数量增加，确实表明了艾曲波帕的有效性。内源性TPO水平很高似乎不会阻碍患者的恢复，这不同于促红细胞生成素的应用[14]。因此，艾曲波帕可能通过其他机制在SAA治疗中发挥作用。

自从它被批准用于ITP以及随后用于治疗SAA，艾曲波帕的重要免疫调节特性就备受关注。在SAA中，存在重要的免疫失调，包括调节性T细胞缺乏；促炎细胞因子和相关蛋白(TH1和TH17)表达增加；白细胞介素-2、干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)分泌增加；以及单克隆CD8+细胞毒性T细胞扩增等[15]。艾曲波帕可能通过增加调节性T细胞和B细胞、分泌转化生长因子-β(TGF-β)、阻碍树突状细胞分化以及减少IFN-γ和TNF-α的释放，促进建立一个更为兼容的环境，以直接或间接地改善这些异常[16]。这些作用主要是在免疫性血小板减少症中进行描述的，尽管在SAA中也可能发生类似的作用。此外，血小板本身可能具有免疫调节能力，有助于再生障碍性贫血(AA)的免疫控制和全血细胞计数的恢复[17]。儿科ITP和AA的报告显示，随着艾曲波帕的持续使用，铁蛋白水平逐渐下降[18]。尽管有报告[19]显示铁螯合在缓解AA细胞减少症方面的益处，但其直接获益尚未确定。然而，减少多次输血患者的全身铁负荷是迫切需要的，以避免长期终末器官并发症，且可能有助于骨髓恢复。因此，艾曲波帕改善AA骨髓功能的机制很可能是多因素的，目前仍未明朗。目前多项报告和临床方案正在研究这种可能性。

目前，在Ⅰ/ⅡⅡ期临床试验[20]中应用单药艾曲波帕，25例对初始IST无反应的SAA患者接受艾曲波帕的递增剂量治疗，起始剂量为50 mg/d，每2周增加25 mg/d剂量，直至剂量达到150 mg/d 。主要观察终点是3～4个月时有血液学反应。最终，11例(44%)患者获得了血液学反应，其中9例血小板缓解、9例中性粒细胞缓解、6例红系缓解(部分患者获得>1系的血象缓解)。在部分获得缓解的患者中，随着血象多系恢复，骨髓细胞数量也相应增加，表明艾曲波帕对HSC有刺激作用。在另一项艾曲波帕剂量递增的拓展队列研究[21]中(共纳入43名患者)，缓解率保持在40%左右，且多系改善持续可见。8例患者出现克隆演变，其中5例出现7号染色体缺失或部分缺失。克隆演变的累积发生率大约为15%～20%、。大多数核型异常通常在治疗开始的前6个月内出现。艾曲波帕耐受性良好，主要不良反应为上呼吸道感染、发热和肌肉骨骼疼痛[15]。无一病例表现出骨髓网硬蛋白沉积和血栓形成的明显增加。在一些血液学反应更为明显的患者中，快速减量后停药是可能的，且多数并未复发[21]。这些研究使得艾曲波帕获批作为单药治疗对初始IST反应差的SAA患者。

在一项Ⅱ期随访研究[22]中，39例难治性SAA患者接受起始剂量为150 mg/d(无剂量递增)的艾曲波帕治疗，持续6个月。之所以选择这种设计，是因为在剂量递增型研究中，大多数的治疗反应发生在150 mg/d，这表明它是更为有效的剂量。治疗的持续时间从3～4个月延长到6个月。39例中有19例(49%)在6个月时达到了血液学反应的标准。与剂量递增型研究相比，在6个月固定剂量研究中，大于1系的血液学反应更为常见。18名患者在中位随访12个月后达到缓解标准，其中13例在艾曲波帕停药后血像没有明显下降。在停药复发的患者中，重新应用艾曲波帕后成功地重新获得了血细胞计数的恢复。

在该队列中，39例中有6例发生细胞遗传学异常。而且所有这些异常都发生在药物开始使用后的前6个月内。这些早期的细胞遗传学异常表明，艾曲波帕可能会刺激骨髓中先前存在的克隆，而导致其在前6个月的治疗期内出现。尽管克隆演变的累积发生率至今与既往研究并无差异，但这表明了一种因果关系。在入组时进行的全外显子组测序与血液学反应或克隆演变没有相关性[23]。

总之，对初始IST反应不佳的SAA患者使用艾曲波帕的血液学反应率约为40%～50%。考虑到血液学的恢复能够更快、更明显，150 mg/d的起始剂量持续6个月似乎是最佳的，这使得大多数有反应者都能成功地停用艾曲波帕。到目前为止，在SAA中，15%～20%的病例中见到的细胞遗传学异常与未使用艾曲波帕的IST方案相一致[1]。不过，对艾曲波帕治疗的患者进行更长时间的随访，对于明确其危险性具有重要意义。

2 艾曲波帕与IST方案联合应用治疗SAA

艾曲波帕与一线治疗方案即IST方案(马ATG/CsA)联合应用治疗SAA，用于不适合进行造血干细胞移植(HSCT)的患者(缺少供体、高龄、合并症和/或患者选择)[24]。该3药方案结合了2种免疫抑制剂和一种骨髓刺激剂，以及解决马ATG/CSA的局限性，即反应率为60%～70%，仅少数人完全缓解(既往约10%)，高复发率(约1/3的反应者)和长期克隆演变(约15%)[1]。观察的主要终点是治疗后6个月时30%或者更高的完全缓解率[1]。艾曲波帕的起始剂量选择了150 mg/d与IST联用共计6个月。肝功能异常在马ATG/CsA应用中很常见，而艾曲波帕应用中只有10%的患者观察到这一毒性反应[25]。因此，在30名患者的初始队列(队列1)中，艾曲波帕在IST后延迟2周直到肝功能正常或接近正常才开始应用。在这一组中，总血液学反应率为80%，其中完全缓解率为33%。在随后31名患者的队列(队列2)中，艾曲波帕于d14开始应用，考虑到长期应用该药可能引起克隆演变，持续时间缩短为3个月。在队列2中，6个月的总体反应率为87 %，其中完全缓解率为26 %。完全缓解率的轻度下降，以及在3～6个月之间的一些血液学反应消失，导致在随后31名患者的队列(队列3)中继续进行6个月的疗程。基于前2个队列研究的经验，对联合用药引起肝脏毒性增加的担忧有所减轻，在这一组，艾曲波帕于d1与IST开始联用。该组在6个月时总血液学反应率为95%，完全缓解率为58%。最近的队列3研究结果相当于既往完全缓解率(约10%)的近6倍，队列1和2完全缓解率的近2倍。在d1同时开始应用所有药物似乎是最佳选择。在本研究的所有队列中，血细胞计数恢复更快、输血负担减少和医院就诊次数减少，生活质量得到了提高[24]。辅助实验室化验结果显示，与入组样本相比，治疗后体外骨髓祖细胞增加，表明骨髓功能恢复得更接近正常[24]。所有队列(n=92)在6个月时的总血液学反应率为87%，完全缓解率为39%，达到了该方案的主要终点，即6个月时完全缓解率为30%或更高。

复发和克隆演变的随访时间相对较短(中位随访期为18个月)。在第1队列及第2队列中，CsA在6个月时停药；这导致其复发率为54%，这高于仅用IST观察到的既往复发率[26]。因此，在第2队列中修改了方案，允许在6个月后(共计2年)继续使用低剂量的CsA(2 mg/kg)，从而使得复发率降低到15%左右[18]。选择了2 mg/kg的剂量，因为根据以往的经验，该剂量与复发率降低相关[6]。到目前为止，联合艾曲波帕的SAA患者的克隆演变的2年累计发生率约为8%，与未应用艾曲波帕、在相同时间点的历史数据相同，相比之下，前者更为有利[18]。多数细胞遗传学异常在最初的6个月就已经被早期检测出来了，这在难治性SAA中艾曲波帕的初步试验研究[24]中也观察到。在某些情况下，核型异常与(血细胞)计数偏低或骨髓增生异常并无关联，有时是一过性的。治疗前骨髓细胞的分子学辅助分析与血液学反应或克隆演变风险无关。这一观察结果与先前报道一致，在先前报道[27]中，治疗前突变状态与结果并不普遍相关。在18个月的中位随访期后，所有队列的总生存率为97%，而干细胞移植的总生存率为99%[18]。

虽然还存在一些问题，比如长期服用艾曲波帕和环孢素的安全性还不清楚，但将艾曲波帕与马ATG/CSA联合应用的结果是非常令人鼓舞的，3药方案与血液学反应的持久性(无复发和克隆进化)相关[28]。

综上所述，艾曲波帕能够补充和完善SAA的治疗手段。艾曲波帕目前已被批准作为单一药物治疗对初始免疫抑制反应不佳的患者。3药联合方案治疗旨在减少对初始IST无反应的难治性患者以及更快地实现脱离输血。在3药方案中加用雄激素或其他生长因子(G-CSF、促红细胞生成素)可能进一步改善骨髓功能和恢复血细胞计数，另外，对于初始单独应用IST的复发和难治性患者，3药联合用药作为其治疗的第二挽救手段是否可行？对初始3药方案无反应的患者能否受益于IST的第二个疗程？这些可能性很有可能在临床研究方案中进行调查和研究。不过鉴于该方案的总体反应率和完全缓解率较高，值得进一步推广。

临床应用艾曲波帕时需要明确复发和克隆演变的长期危险。如果在最佳剂量(150 mg)治疗6个月时未观察到任何反应，考虑到风险/益处以及长期持续使用可能促进克隆演变，应停止使用艾曲波帕。在有反应的患者中，尤其是在血细胞计数恢复明显和/或计数稳定至少6个月的情况下，应尝试停用艾曲波帕。必须严格遵循与艾曲波帕相关的饮食限制以获得最佳的药物疗效，因为无法监测药物水平。