超声及生化指标诊断肥厚型心肌病的预后作用

2019-02-13赵秋霞刘蓉董芝芝

实用医学杂志 2019年2期

赵秋霞刘蓉董芝芝

三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院超声科（湖北宜昌443000）

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种常染色体显性遗传性心肌病，大约60%～70%［1］的HCM是由11 个或更多编码心肌肌节蛋白的基因突变引起［2］。1990年SEIDMAN 首次发现因MYH7 突变引起HCM［3］，是目前最常见的致病基因。HCM 患者表现为非对称性左室壁肥厚，尤其是室间隔肥厚，肥厚心肌顺应性降低，左室舒张充盈受损。病理表现为心肌细胞肥大、肌纤维组织紊乱、间质纤维化［4］。HCM 发病率≥1∶500，是年轻人最常见的导致心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的原因［5］，是心脏衰竭的一个重要原因［6］。超声心动图是常见的判断HCM 预后的方法之一，而血清学指标对HCM 的风险分层有潜在的帮助［7］。现就超声、生化指标、超声联合生化指标3 个方面对HCM 预后作用做阐述。

1 超声心动图在HCM 预后的作用

超声心动图对HCM 有重要诊断价值，可较精确测量心腔大小及壁厚，评价心功能，反映HCM 患者心脏改变情况，从而判断HCM 患者的预后情况。

1.1 室壁厚度根据ESC 指南，诊断标准主要基于无异常负荷条件或其他心脏或全身性疾病可产生明显肥大情况下左室壁厚度≥15 mm，或者有明确家族史者厚度≥13 mm［8］。有研究［9］发现室间隔厚度是一个重要的心房颤动的独立预测指标。而房颤是HCM 患者中最常见的持续性心律失常，临床结果不良，预后较差［10］。PERK 等［9］的研究中，弥漫性室间隔肥厚与节段性室间隔肥厚患者相比，心律失常（尤其是房颤）的发生率显著增高（26.3%vs.16.6%），若室间隔肥厚的范围，基底段/心尖段＞0.5 时，需要临床医生监测房颤的发生并进行卒中预防。自2003年以来，国际准则将最大左室壁厚度＞30 mm 作为SCD 危险因素，基于以上准则，O′MAHONY 等［11］对3 763 例HCH 患者研究发现：最大左室壁厚度与SCD 的5年风险估计值呈倒u 型关系，提出最大左室壁厚度是预防性植入式心律转复除颤器（ICD）风险指标之一。虽然HCM普遍以左室壁肥厚为主，但仍有超过1/3 的HCM 患者右室壁厚度增加（即≥8 mm）［12］。MERON 等［13］对34 例右室壁厚度增加的HCM 患者研究发现，当右室前壁、游离壁或心尖壁厚度≥10 mm 时，心血管总病死率为20.6%，大约61.8%的患者有多个心血管事件，如栓塞事件、晕厥、房颤、阵发性室性心动过速、心肌梗死、心力衰竭等。

1.2 房室腔大小大约3%～5%的HCM 患者在14年时间可进展为“扩张”或“晚期”肥厚型心肌病（dilated-phase hypertrophic cardiomyopathy，D-HCM）［14］，常表现为静息时左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%、左室室壁心肌变薄和心室容积变大、左室收缩功能障碍［15］。D-HCM 心脏猝死的风险更高，死亡率每年约11%［15］，并且由于难以治愈的心脏衰竭和突发性心律失常而导致预后不良。在KUBO 等［16］的研究中，以左室大小分为扩张组（left ventricular systolic end-diastolic diameter，LVEDd ≥50 mm）和非扩张组（left ventricular systolic enddiastolic diameter，LVEDd ＜50 mm），扩张组患者5年心血管生存率为64%，预后更差。

左房横径＞48 mm 或容积＞118 mL 时与增加心脏衰竭死亡或房颤的风险有关［12］。HARUKI 等［17］研究发现左房横径＞48 mm 是栓塞事件的独立决定因素。另外，VAIDYA 等［6］研究发现左房横径＞42 mm 可预测房颤，有96%的敏感性和81%的特异性；并且，左房容积指数≥34 mL/m2也与阵发性房颤显著相关，有80%的敏感性和73%的特异性。

1.3 流出道梗阻 HCM 分梗阻性和非梗阻性，梗阻性HCM 在静息状态下左室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）压力阶差≥30 mmHg，M 型超声可表现为收缩期二尖瓣前叶收缩期“SAM”运动，约70%患者由于LVOT梗阻发生心脏收缩期或舒张期心衰、心律失常、SCD［2］。O′MAHONY 等［18］对3 675 例HCM 患者的一项多中心回顾性研究证实LVOT 压力阶差≥30 mmHg 是一个新的评估心脏猝死风险的指标。另外，DHILLON 等［19］研究发现，与LVOT 压力阶差＜30 mmHg 的HCM 患者相比，LVOT 压力阶差≥30 mmHg 的HCM 患者发生复合事件（死亡、中风、新发生充血性心力衰竭或既往有充血性心力衰竭症状的复发、心肌梗死）的比率显著增高（25%vs18%，P＝0.04），表明LVOT 压力阶差≥30 mmHg 的HCM 患者有显著增高的复合事件发生率。

1.4 二尖瓣反流 HCM 患者二尖瓣常见的解剖结构异常（如腱索延长、瓣叶脱垂、乳头肌前向移位以及瓣环钙化）会导致二尖瓣反流。梗阻性HCM 因二尖瓣前叶“SAM”运动，可导致二尖瓣反流，约11%～20%的HCM 需进行二尖瓣反流干预治疗［20］。D-HCM 因心室扩大，也会导致二尖瓣相对性关闭不全，KUBO 等［16］对22 例D-HCM 患者研究发现：伴有二尖瓣反流的患者心血管死亡率明显高于不伴有二尖瓣反流的患者（71%vs.13%），表明HCM 患者合并二尖瓣反流，因心血管疾病导致的死亡就更频繁。

1.5 肺动脉高压超声心动图估计肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）是一种无创的常见评估肺动脉压的方法。大约2/3 的HCM 会合并肺动脉高压，表现为PASP ＞35 mmHg［21］。MUSUMECI 等［21］研究发现：与不伴有肺动脉高压的HCM 患者相比，伴有肺动脉高压的HCM 患者心房颤动的发生率更高（P＜0.001）、死亡风险显著增加（总发病率：24.92/1 000 人年vs7.48/1 000 人年），并且在平均3.4年的随访中，伴有肺动脉高压的HCM 患者的心脏衰竭症状恶化和发展为终末期的风险增加5 倍以上。另外，肺动脉高压更常见于梗阻性HCM 患者，有可能发展为更严重心脏舒张功能障碍和房颤。所以，一旦发现HCM 患者并发肺动脉高压，应该警惕疾病进展。

1.6 心功能大约5%～10%的HCM 患者会发生左室收缩功能障碍，而收缩功能障碍常提示疾病进入晚期阶段［16］。LVEF 降低将使患恶性心律失常的风险增加，VAIDYA 等［6］研究发现，与LVEF 正常的患者相比，LVEF＜50%的患者心房颤动的发生率更高（46%vs17%）。

组织多普勒e′和E/e′被认为是估计左室充盈压和舒张功能的理想参数［22］。有学者认为二尖瓣环舒张早期e′是评估左室充盈压的独立指标［23］，当室间隔e′ ＜7 cm/s 和侧壁e′ ＜10 cm/s 时，提示舒张功能减低。研究表明：当E/e′大于12～15 时，HCM 患者左室充盈压过高，运动耐力下降，预后不良［24］。另外，KITAOKA 等［25］对130 例HCM 患者研究中，当E/e′＞15 时，经历过心力衰竭和中风事件的HCM患者比率高达54%，未发生类似事件的HCM 患者仅占11%（P＜0.000 1），提示E/e′＞15 对HCM 患者风险分层的预测有重要意义。

二维超声斑点追踪技术（two-dimensional speckle-tracking imaging，2D-STI）无角度依赖性，可评价心肌局部功能改变，是一种新颖、简单、可重复性的方法，在纵向、径向和圆周的方向上，可以成功地量化局部心肌应变和应变率［26］，在过去的几年里，对判断非缺血HCM的临床及预后影响迅速增加。OZAKA 等［27］研究发现，全球纵向应变（global longitudinal strain，GLS）是左室收缩功能的敏感指标，当以GLS ≤-9.65%或＞-9.65%分组研究时，心血管不良事件（心律失常、不明原因晕厥、SCD等）差异有统计学意义（P＝0.004），敏感性和特异性分别为100%和64.7%，表明GLS ≤-9.65%可用于准确预测非缺血HCM患者的主要不良心脏事件。

三维超声较二维超声更准确，可获得更完整的体积和无缝图像，以便更直观、准确地评估HCM 患者左心室的形态及心室舒张和收缩功能［28］。近年来，左室质量（left ventricular mass，LVM）被认为和不良心血管事件有相关性。AVEGLIANO 等［29］研究发现，M 型或二维超声心动图的准确性受到限制，往往会高估LVM，而三维超声测得LVM 与金标准心脏磁共振测得大小有很好相关性，可较方便测量LVM。另外，三维超声可评估HCM 患者左室舒张期失同步与收缩期不同步的关系，XING 等［28］研究发现，在HCM患者中，收缩期不同步指数与舒张期不同步指数）呈正相关（r＝0.413，P＜0.05），提示HCM 患者发展到一定阶段通常有左室舒张和收缩功能障碍并存，预后不良。

1.7 负荷超声 2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（American College of Cardiology Foundation/The American Heart Association，ACCF/AHA）指南推荐负荷超声为IIa［30］，常见通过运动或药物模拟HCM 患者运动时状态，以发现HCM 隐匿症状，进而判断HCM 预后。CIAMPI 等［30］研究706 例HCM 患者，通过运动或血管扩张剂进行负荷试验，研究发现，负荷试验阳性患者发生左前降支冠状动脉血流储备降低（≤2.0）、运动诱发低血压（血压不能增高或者下降20 mmHg）、运动诱发左室流出道梗阻（左室流出道梗阻＞50 mmHg）、症状（胸痛或呼吸困难）、新出现的室壁运动异常频率分别为38%、23%、20%、15%、6%，在49 个月的随访后，与负荷试验阴性患者相比，负荷试验阳性患者新出现的室壁运动异常、左前降支冠状动脉血流储备降低导致心血管事件（各种原因的死亡，心脏移植，持续的室性心动过速，急性心力衰竭和房颤）发生率增高（分别为50%vs.21%，63%vs.9%），提示缺血性相关负荷试验指标（新出现的室壁运动异常、冠状动脉左前降支储备速度减少）能更好地预测HCM 患者预后（χ2＝16.645，P＜0.000 1）。另外，POZIOS 等［31］对95 例HCM 患者进行平板运动负荷试验研究，探讨HCM 机械储备（定义为运动后即刻收缩期应变率变化百分比）及收缩期应变率对HCM 预后影响，在平均随访（3.4 ± 3.1）年后发现，负荷收缩期应变率及机械储备与HCM 患者室速或室颤发生风险相关（分别P＜0.046，P＜0.04），提示负荷收缩期应变率及收缩期应变率可以预测HCM 患者室性心律失常的发生。

2 生化指标在HCM 患者预后中的作用

检测HCM患者的生物标志物可能对风险分层有潜在的帮助［7］，比如进行心律失常、心力衰竭和SCD的风险评估［32］。

2.1 肽素精氨酸抗利尿激素（arginine vasopressin，AVP）也称抗利尿激素，在心血管稳态中起重要作用。肽素是pro-AVP 的稳定c 端部分，在血流动力学或渗透刺激后与AVP 一起释放，在血液循环中更稳定。AVP 通过介导V1a和V2 受体作用，直接刺激心室肥厚和心肌重塑，其与心肌纤维化的关系已有报道［33］。HCM 是心肌的异质性遗传障碍，纤维化是该病病理生理机制的重要组成部分。因此，与AVP 和肽素相关的机制可能与HCM 的疾病严重程度和临床结果相关。在SAHIN 等［34］的研究中，HCM 组与正常对照组相比，肽素平均水平显著增高（14.1 pmol/Lvs.8.4 pmol/L），并且升高的肽素水平与室间隔厚度、左房横径、LVOT 梯度（分别为r＝0.445，r＝0.253，r＝0.370）密切相关；当HCM 患者根据肽素水平分组（＜或者≥14.1 pmol/L）时，患者在高肽素组死亡例数更高（7 例vs.0 例）、急性心力衰竭（13例vs.3例）、ICD植入（8例vs.1例）以及不良心脏事件（16 例vs.4 例），提示肽素水平与HCM 患者糟糕预后有关。

2.2 尾加压素-II 尾加压素-II（human urotensin-II，hUTII）是一种心血管的分泌物/激素，是迄今为止发现的最强的血管收缩激素，在控制心血管功能中起着重要作用，hUT-II可能参与心肌纤维化和病理心肌肥厚，通过非血流动力学促进心脏重塑，从而导致心力衰竭［35］。血清hUT-II正常范围为0.05～0.8 pmol/L，在JUMAAH等［36］的研究中，HCM 的hUT-II 浓度为（15.8 ± 2.1）pmol/L，较正常对照组显著增高［（3.3±1.7）pmol/L，P＜0.01］，并与EF 负相关（r=-0.160），EF 降低将使患恶性心律失常的风险增加［6］。

2.3 大内皮素-1 内皮素-1 是一种具有21 个氨基酸的肽，是最有效的血管收缩因子之一，被认为是心脏衰竭患者生存的独立预测因子。WANG 等［37］一项研究表明，将HCM 患者的大内皮素-1 分为低水平组（＜0.55 pmol/L）、中水平组（≥0.55 pmol/L，但＜0.78 pmol/L）、高水平组（≥0.78 pmol/L），在3年随访后发现，大内皮素-1 水平与HCM 患者的全因死亡率的风险、心血管死亡、NYHA（New York Heart Association）恶化Ⅲ级或Ⅳ级有关，与低水平组相比，高水平组HCM 患者全因病死率和心血管死亡的发生率增加，大内皮素-1 可以方便地识别具有较高风险病死率的人群，从而有资格获得更积极的治疗。

2.4 肌腱蛋白-C（TN-C）血清TN-C 是一种细胞外基质蛋白，在心脏胚胎发育过程中对心肌、瓣膜和冠状动脉的发育起着重要的作用，血清TN-C 水平与左室重构有关。KITAOKA 等［38］研究发现，在HCM 患者中，TN-C 水平高的患者（≥39.2 ng/mL）心力衰竭的发生率高于低水平TN-C的患者，并且较低水平患者预后差。TN-C 可能为HCM 患者的心力衰竭提供新的预后生物标志物。

3 超声联合生化指标在HCM 患者预后中的作用

3.1 高敏感心肌肌钙蛋白I（Troponin I，TnI） TnI 是由于心肌细胞坏死而释放的生物标志物，高敏感心肌肌钙蛋白I（high-sensitive troponin I，hs-TnI）由于敏感性高、较低水平即可检测，已经取代了cTnI 检测。HCM 患者hs-TnI 升高的具体机制不详，可能是由于心肌细胞坏死或者是由于潜在的基因异常引起的［39］。hs-TnI 是检测心肌缺血的生物标志物，识别可能为SCD 危险分层提供更多的信息［40］。RAJTARSALWA 等［39］研究发现HCM 伴阳性hs-TnI（水平＞19.5 ng/L）患者，根据2014年ESC指南推荐的SCD 公式计算，其SCD 的风险比hs-TnI 阴性的患者更高。另外，在HLADIJ 等［40］的研究中，加入了ESC 指南中HCM 的SCD 的危险因素的三个超声心动图参数：刺激的LVOTG、左房横径、左室最大室壁厚度，比较hs-TnI阳性（水平＞19.5 ng/L）和hs-TnI 阴性患者的三种超声心动图参数，hs-TnI 阳性的HCM 患者三个参数可刺激LVOTG［（-49.1 ± 45.9）mmHgvs（25.5 ± 24.8）mmHg，P＝0.019］、左房横径（-50.1 ± 9.6vs43.9 ± 9.8 mmHg，P＝0.041）、左室最大室壁厚度（-22.1± 5.3vs19.9 ± 34 mm，P＝0.029）均增大。超声心动图3个参数联合hs-TnI 在HCM 的SCD 风险分层有重要的预后意义。

3.2 血浆脑钠肽（BNP）和N-端前脑钠肽（NT-proBNP）血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）主要由左心室心肌细胞分泌，以响应升高的左室容积和舒张末期压力。HCM 患者左室舒张及顺应性异常，E/e′被认为是舒张功能和低充盈的可靠参数［22］。BNP 与心肌纤维化相关，生物活性激素BNP 可以通过酶裂解成非活性分子N-端B 型钠尿肽（N-Terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP），两者都与HCM 中SCD 的风险增加有关。SAHIN 等［34］研究发现：在HCM 患者中，血浆NT-proBNP 水平与室间隔厚度（r＝0.456，P＜0.01）、左房横径（r＝0.253，P＜0.01）、E/e′（r＝0.529，P＜0.01）、LVOTG（r＝0.482，P＜0.01）相关。AVEGLIANO 等［29］研究发现：NT-proBNP 水平与E/e′（r＝0.534，P＜0.001）、LVOTG（r＝0.503，P＝0.024）显著相关。KEHLD 等［32］研究发现NT-proBNP 水平＞1 500 pg/mL时，HCM 患者的猝死、中风、渐近性死亡和心力衰竭的风险增加近3倍。