胃食管反流病与其他疾病的相关性研究进展

谢胜 黎丽群 宋庆增 龚潇坤 谭金晶 黄晓燕

1广西中医大学第一附属医院（南宁530000）；2广西中医药大学（南宁530000）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃内容物反流至食管而引起一系列不适症状的一种消化道动力障碍性疾病［1］。GERD在全球的发病率居高并呈上升趋势，我国GERD的发病率为8.2% ～17.3%［2-3］，在美国约15.4% ～19.6%［4］，在希腊则高达51.2%［4］。食管与肺、咽喉、心脏等器官相邻，基于此生理结构，胃食管反流可能与相邻的非消化道器官病变有关。近年来，探索GERD 与其他疾病的相关性已成为国内外的研究热点。随着研究的深入，GERD 与其他疾病的相关性逐步被揭示。研究表明，GERD 可增加多种疾病，如慢性阻塞性肺疾病［5］、急性心肌梗死［6］及类风湿性关节炎［7］的发病风险。张宇［8］认为酸反流可影响肺纤维化患者的肺功能，同时，一项Meta 分析［9］表明GERD 使特发性肺纤维化的发病风险增加了2.94 倍，但结论尚有争议［10］。若GERD 与上述疾病存在因果关系，则亟需形成一个多学科的诊疗模式，以提高疾病防治的效果。然而，不典型的GERD 临床表现容易被非消化内科医师忽视，从而影响诊疗结局。因此，本文将对GERD 与其他疾病的相关性进行全面综述，旨在提高临床医师对GERD 的认识，形成多学科的诊疗思维，从而提高诊疗的准确性。

1 GERD 与呼吸系统疾病

1.1 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见病、多发病，在全球的死亡原因中排名第四。近年来，越来越多研究表明GERD 与COPD 存在相关性，是诱发COPD 加重的独立危险因素。胃食管反流症状在COPD 患者中所占比例较高，且反流症状在严重COPD 患者中更常见，表明胃食管反流可诱发COPD 频繁加重［5］，其机制可能与酸反流至肺，导致慢性炎症加重有关。故临床医师在防治COPD 的同时应重视筛查GERD，合并GERD 的COPD 患者应尽早接受抑酸治疗，以减少GERD 对COPD 的影响，降低COPD 急性发作次数，预防肺功能下降，提高疗效［11-12］。

1.2 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）OSAHS 是一种有潜在致死性的睡眠呼吸疾病，其反复发作可导致高血压病、冠心病、脑血管意外等疾病，甚至导致猝死，严重影响患者的生存质量。因此，明确本病的病因对防治OSAHS 具有重要的意义。近年来，越来越多研究表明，GERD 与OSAHS 具有相关性。CHEN 等［13］发现：与健康人相比，GERD 患者具有更高的OSAHS 风险（36.1%vs.17.5%），并且糜烂性反流性食管炎患者合并OSAHS 比例明显高于非糜烂性反流性食管炎患者（53.3%vs.20.8%）。一项样本量为2 699 例的Meta分析［14］同样验证OSAHS 与GERD 具有显著相关性，但是由于样本量小，纳入的研究为观察性研究，证据级别低，结论有待进一步验证。但目前的证据支持OSAHS 患者应筛查GERD，若合并GERD应予以质子泵抑制剂（pump inhibitors，PPIs）治疗。

1.3 呼吸道感染疾病来自我国台湾的一项基于人群的队列研究［15］结果显示：随访6年内，GERD患者肺炎累积发病率明显高于非GERD 对照组（HR=1.48，95%CI：1.31 ～1.67），表明GERD与肺炎的风险显著相关，在使用PPIs 超过4 个月的GERD患者中患肺炎的风险更高。导致这一现象的机制可能是：长期使用PPIs 改变了消化道及呼吸道的PH 值，使细菌容易定植；PPIs 可能抑制中性粒细胞、细胞毒性T 淋巴细胞和自然杀伤细胞的活性，以致肺部感染的易感性增加。此外，FAN 等［16］采用病例对照研究发现：GERD 患者患肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）风险明显增加，而暴露于PPIs 是GERD 患者患PTB 的独立预测因子，但其机制尚未明确，可能与IL-2 和IFN-c 的表达下降有关。因此，常规抗感染治疗后，疗效欠佳者或感染反复者，应进行GERD 筛查。同时，应进一步开展高质量的研究来验证GERD 与肺炎、肺结核的相关性。

1.4 间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是ILD 中常见的类型，病死率高，目前尚缺乏有效的治疗手段。因此，积极防治IPF 尤为重要。目前，GERD 与IPF 关系逐渐被证实，GERD 被认为是IPF 的危险因素。QI 等［17］在2015年研究发现64%的IPF 患者合并GERD，张宇［8］认为酸反流可降低肺纤维化患者的肺功能。GERD 导致IPF 的机制可能是由于长期慢性吸入反流物后，导致肺泡上皮细胞损伤，上皮细胞异常增生和后续一系列组织异常修复导致肺组织纤维化。因此建议不具备24 h 食管pH 监测的医院，应采用GerdQ 来评估IPF 患者是否存在GERD。若IPF 合并GERD，建议临床医生对IPF 患者使用常规抑酸治疗。然而，最新的Meta 分析［9］显示：尽管研究表明GERD 和IPF 可能具有相关性（OR= 2.94，95%CI：1.95 ～4.42），但结论受吸烟等混杂因素影响，故结论尚有争议［10］。此外，KURIBAYASHI 等［18］表明GERD不是间质性肺疾病的病因。因此，GERD 与IPF 之间的关系尚需要高质量的证据来验证，但现有的证据表明GERD 倾向于导致ILD，故有必要对ILD筛查GERD，以预防ILD 进展。

2 GERD 与心血管系统疾病

2.1 原发性高血压病我国高血压病的患病率高达28.9%，然而高血压病的治愈率和控制率分别为35.3%和13.4%，部分患者需要长期服药，不仅加重患者经济、心理负担，影响生存质量，严重者还可并发脑血管意外及冠心病，甚至导致猝死。因此，防治高血压病尤为重要。近年来，越来越多研究报道了GERD 与高血压的关系。研究表明，高血压病患者中GERD 的患病率为34.1%［19］，血压升高可能与胃食管反流有关，抑酸治疗不仅可以缓解GERD 症状，还可以明显降低血压，但由于研究样本量小，机制尚未明确，结论仍需大样本的多中心随机对照试验来验证，及阐明其潜在机制［20］。

2.2 冠状动脉粥样硬化心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病简称“冠心病”，临床上以“高病死率”著称，故去除冠心病的危险因素，降低发病率及病死率，是亟待解决的临床问题。随着研究的深入，GERD 与冠心病的关系逐渐被明确。研究表明，11%的婴儿心肺事件与胃食管反流性存在显著相关性，12%的早产儿心肺事件与胃食管反流发作相关［21］。同时，TERAGAWA 等［22］研究发现约1∕5 的血管痉挛性心绞痛患者经常出现GERD 症状，表明血管痉挛性心绞痛发病可能与GERD 相关。GERD 诱发冠心病发作可能与患者长期使用PPIs 有关［23］。然而，一项基于人群的研究［6］表明，虽然急性心肌梗死发作与GERD 存在关联（HR=1.48，95%CI：1.31 ～1.66），但GERD 患者发生急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）与使用PPIs 的关系甚微（HR= 0.57，95%CI：0.31 ～1.04），需要进一步的前瞻性研究来评估PPIs 与GERD 患者急性缺血性事件的关系。目前，尚未发现GERD与心血管事件的Meta 分析，故尚缺乏高级别的证据验证二者之间的关系，因此有必要对二者之间的关系进行Meta 分析。

2.3 心律失常心房颤动是临床上最常见的心律失常，在人口迅速老龄化的国家，其发病率有所上升。心房颤动容易产生动脉血栓，导致动脉栓塞，出现下肢动脉血栓或急性脑梗死，甚至发生猝死等并发症。因此，防治房颤尤为重要。近年来，心律失常与GERD 的关系已成为国内外的研究热点，二者的关系逐步被揭示。FUERTES 等［24］研究发现新生儿期室上性心动过速（superventricular tachycardia，SVT）患者常伴有GERD，反流可作为SVT 的触发或延续因素，GERD 的存在导致控制SVT 更加困难，防治GERD 可能会提高防治SVT的疗效。另有研究［25］表明在23 例房颤患者中，14%的房颤发作与酸反流有关，5 例患者在研究期间出现持续性房颤，其中60%为GERD 患者，但二者的因果关系有待进一步研究。GERD 增加心律失常风险的机制可能是：食管局部炎症诱导；GERD 破坏交感迷走神经平衡，以致副交感神经系统占主导地位［26］。

3 GERD 与消化系统疾病

3.1 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝是消化系统的常见病，可并发肝硬化、肝癌等疾病，增加病死率，影响生活质量。因此，探索非酒精性脂肪肝的致病因素，对疾病的防治具有重要意义。一项Meta 分析［27］结果显示：GERD 患者患非酒精性脂肪肝的风险显著高于非GERD 患者（OR= 2.07，95%CI：1.54 ～2.79），表明GERD 可能是非酒精性脂肪肝的危险因素。GERD 与非酒精性脂肪肝的相关性可能机制为：二者具有共同的致病因素（不良的生活习惯、血脂代谢紊乱、肥胖）；GERD与非酒精性脂肪肝均与自主神经功能障碍密切相关，自主神经功能障碍可能为二者的共同发病机制［27］。

3.2 功能性胃肠病GERD、功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）和肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）均为胃肠道功能障碍性疾病［28］。三者具有相似的病例生理过程。内脏过敏、胃肠道运动障碍、周围和中枢神经机制可能是GERD 和功能性肠病的主要病理生理机制。临床上，GERD 常与FD、IBS 重叠。BORTOLI 等［28］报道称：基于症状诊断，50%的GERD 症状与FD 症状重叠，而IBS 症状与GERD 症状的重叠率则高达56.9% ～74.7%；基于内镜诊断，48%的GERD 患者与IBS 重叠，28%GERD 患者合并有FD；基于24 h PH 检测诊断，50%的IBS 患者诊断为GERD，23%的FD 患者与GERD 重叠。因此，在考虑GERD 的同时需注意是否重叠有消化道功能性疾病。

3.3 肠道炎症性疾病临床上，PPIs 是治疗GERD的一线药，部分GERD 患者需要长期使用PPIs 治疗，而长期使用PPIs 可引起肠道菌群紊乱，从而导致肠道炎症。一项基于人群的病例对照研究发现阑尾炎患者中GERD 的发病率高于非阑尾炎者（OR= 2.05，95%CI：1.08 ～2.33），表明GERD 可能是阑尾炎的危险因素［29］。然而，最新的一项研究表明，GERD 与所有类型的炎症性肠病（包括淋巴细胞性结肠炎、胶原性结肠炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病）呈负相关［30］，表明GERD 是炎症性肠病的保护因素。导致这一现象的原因可能是：GERD 患者长期使用PPIs 治疗，抑酸治疗抑制胃酸分泌，破坏了防止细菌侵入肠道的胃屏障，从而导致细菌进入肠道，改变肠道原有的微生物群组成［31］，而入侵肠道的大量或多种的细菌对结肠慢性炎症可能具有保护作用。因此，GERD 与消化道炎症的相关性尚有争议，需要开展前瞻性、大样本、高质量的研究进一步验证上述结论。

4 GERD 与肿瘤

4.1 头颈部肿瘤最新的Meta 分析［32-33］结果表明GERD 与咽部、喉部、鼻窦及扁桃体恶性肿瘤存在正相关，使喉癌发病风险增加了2.47 倍（OR=2.47，95%CI：1.90 ～3.21），下咽部肿瘤发病风险增加了2.54 倍（aOR［校正比值比］= 2.54，95%CI：1.97 ～3.29），口咽癌发病风险增加了2.47倍（aOR=2.47，95%CI：1.90 ～3.23），扁桃体癌发病风险增加了2.14 倍（aOR= 2.14，95%CI：1.82 ～2.53），鼻咽癌发病风险增加了2.04 倍（aOR= 2.04，95%CI：1.56 ～2.66），以及鼻旁窦恶性肿瘤发病风险增加了1.40倍（aOR=1.40，95%CI：1.15 ～1.70）。但是，由于所有纳入的研究为病例对照研究，证据级别较低，故尚需开展大规模的前瞻性队列研究来验证，并且需要加强对吸烟、酒精摄入等混杂因素进行控制，以保证结果的准确性。

4.2 消化道肿瘤食道癌是世界上最致命的恶性肿瘤之一，病死率高，患者生存质量差。探讨GERD与食道癌的相关性，对食道癌的防治具有重要意义。慢性胃食管反流使食管长期酸暴露，导致食管肠上皮化生，以致食管发生癌变［34］。研究［35］发现，食管酸暴露异常导致食管-胃连接处发生肠上皮化生的风险增加了5 倍（OR= 5.5，95%CI：1.2 ～24.6），由此可见，胃食管反流是食管腺癌的主要高危因素之一，并且使食管腺癌全因死亡率增加了6 倍［36］。同时，研究表明：在使用PPIs 治疗的GERD 人群中，胰腺癌风险显著增加［37］。但是，GERD 与肝、胆囊、直结肠等其他消化道恶性肿瘤的关系尚未被研究，需开展高质量的前瞻性研究来验证。

4.3 呼吸道肿瘤SAN GIORGI 等［38］对1990年至2015年的文献进行系统综述，发现目前尚未有足够的证据证明GERD 是否可以加重复发性呼吸道乳头状瘤的临床过程或组织特性，但是由于纳入研究的特征异质性大，未对文献进行定量分析，导致结论可靠性降低。需要开展高质量的前瞻性研究来验证GERD 与复发性乳头状瘤的关系。HSU等［39］于2016年开展了一项基于全国人群的队列研究，对15 412 例GERD 患者和60 957 例非GERD患者进行研究，发现GERD 患者中肺癌总发病率高于对照组（HR=1.53，95%CI：1.19 ～1.98），肺癌的累积发病率显著高于对照组（P=0.001 2），证明了GERD 可能增加了患肺癌的风险。

4.4 GERD 与肿瘤相关性的可能机制GERD 增加肿瘤发病风险的机制可能是：胃酸慢性刺激食管组织，导致食管产生慢性炎症，GERD 患者血中炎症介质（如白介素-6、白介素-8）水平增加，从而诱导肿瘤发生，同时反流物中含有大量胃蛋白酶，胃蛋白酶通过白介素- 8 信号通路诱导上皮细胞转化，促进癌细胞增殖和转移［40-41］；肿瘤的发生与pH 值有很强的相关性，反流的胃酸降低了病灶的PH 值，从而诱发癌症［42］；反流物可导致DNA 损伤，诱发肿瘤转化［43］；反流物反复刺激组织，导致慢性炎症，慢性炎症可通过MDSCs 诱导CD62L 表达，促进肿瘤生长［44］；慢性炎症可导致MEF2D 表达增加影响肿瘤微环境和细胞生物学行为，进一步促进癌的发生、发展［45］；GERD 患者长期使用PPIs 治疗，PPIs 通过诱导胃泌素分泌增加，胃泌素和PPIs相互作用，导致细胞微环境更有利于易感患者的胰腺癌发生［31］。

5 GERD 与精神心理疾病

GERD 具有高发病率、复发率的特点，难治的反流症状加重了患者的心理负担，可能导致精神障碍性疾病。LEE 等［46］研究表明，GERD 可能是心理障碍，尤其是抑郁症的危险因素，心理障碍与GERD 可能是相互关联的。因此，应对GERD 患者常规进行精神健康评估，在防治GERD 的同时应重视精神心理疾病等合并症的防治，从而更有效地控制反流症状。最新研究［47］发现GERD 症状与焦虑障碍、重度抑郁发病的关系呈剂量-反应关系，表明GERD 与精神障碍之间可能存在因果关系，这种关系可能与不同的生物学有关，如5-羟色胺功能障碍。此外，GERD 反流导致食管的慢性炎症和脑-肠轴可能参与其中。然而，由于是回顾性研究，存在较大的研究局限性，因此尚需进行大样本的前瞻性研究予以验证此剂量-反应关系。

6 GERD 与五官科疾病

迄今为止，国内外对GERD 与口腔五官科疾病的相关性进行了大量研究。近年来，Meta 分析［48］结果显示GERD 与慢性鼻窦炎具有显著相关性，GERD 是慢性鼻窦炎的驱动因素。同时，ALHARETHY 等［49］研究发现咽喉反流与过敏性鼻炎、喉炎存在相关性。不仅如此，GERD 可能还参与渗出性中耳炎、磨牙症、牙齿腐蚀、泪道阻塞的发病机制［50-52］。由此可见，GERD 与多种口腔五官科疾病相关，因此口腔五官科医师在临床诊疗时应重视筛查GERD。然而，亦有研究持相反结论，表明喉炎症状与GERD 症状无相关性［53］。因此需要开展前瞻性大样本的高质量研究来验证GERD 与口腔五官科疾病的关系。

7 其他

最新的一项Meta 分析［54］结果显示：与健康儿童相比，腺样体肥大儿童中GERD 的患病率更高，GERD 与腺样体肥大具有强相关性。研究［7］还表明GERD 与类风湿关节炎发病相关。LEE 等［55］研究发现：与其他组相比，糜烂性食管炎组高甘油三酯血症的发生率明显升高，表明糜烂性食管炎与代谢综合征存在相关性（OR= 2.43，95%CI：1.02 ～3.44）。然而，这些相关性背后的机制尚未完全清楚，需进一步研究探讨相关机制。

8 小结

本文对近年来GERD 与其他疾病相关性的研究进行了总结，由此发现GERD 可能与多种呼吸系统疾病、心血管系统疾病、精神心理疾病、消化系统疾病、五官科疾病以及多种肿瘤具有相关性，提示GERD 是这些疾病的危险因素。因此，临床医师应形成多学科的诊疗模式，重视GERD 的筛查，不仅可以防治GERD 本身，同时可降低GERD相关疾病的发病风险。在未来还应该开展大样本、前瞻性的高质量研究来探索GERD 与骨质疏松症、肝癌等疾病的关系，为防治疾病提供依据。