2018年膀胱癌诊治进展

陈海戈 张瑞赟 王逸秋

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其在世界范围内的发病率和病死率均居恶性肿瘤的前列。在膀胱癌的诊治领域，尤其在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的治疗和预后方面尚存在诸多问题亟待解决。以下对2018年膀胱癌的诊治进展做一梳理。

1 膀胱癌的检测技术进展

膀胱癌患者的尿液早期无创诊断一直是研究的热点，目前临床上常用的方法有以尿核基质蛋白22(NMP22)、人膀胱肿瘤抗原(BTA)为代表的单分子标志物检测，以荧光原位杂交技术(UroVysion-FISH)为代表的检测方法，以及传统的尿液脱落细胞病理学检查，但上述方法均存在检测成本高，以及特异度和灵敏度低等问题。最近在CancerDiscovery上有研究团队提出了一种新的高通量测序方法检测尿液肿瘤DNA(utDNA)，称为utDNA深度测序癌症个性化图谱(uCAPP-Seq)[1]，研究纳入118例早期膀胱癌患者和67名健康人，在早期膀胱癌患者术前的尿液中检测到6个突变，并观察到PLEKHS1基因启动子的高频突变，提示PLEKHS1可能可以作为膀胱癌早期诊断的分子标志物；进一步在验证队列中，在93例患者的尿液中检测到预处理的utDNA，特异度为0.96～1。

另一项发表于EuropeanUrology上基于患者尿液mRNA监测的研究开发了一种快速、无创、灵敏度高和阴性预测值(NPV)高的无创尿液监测方法，能够早期检测膀胱癌患者的复发[2]。这类尿液检测试剂盒(Xpert)可测量膀胱癌中过度表达的5个mRNA靶标(ABL1、CRH、IGF2、UPK1B、ANXA10)。研究纳入符合条件的239例膀胱癌患者，中位年龄71岁，其中男性190例，复发43例，不吸烟53例，既往接受膀胱内免疫治疗35例、化学治疗29例。研究结果显示，与传统的UroVysion-FISH检测和尿液脱落细胞病理学检查相比，Xpert提高了随访中的膀胱癌患者的NPV。

2 非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的治疗进展

NMIBC患者在行经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)后即刻行单次膀胱灌注化学治疗的疗效一直存在争议。一项前瞻性多中心随机研究[3]比较了NMIBC患者在TURBT后即刻(术后24 h内)与TURBT后延迟(术后2周)膀胱灌注丝裂霉素C(MMC)的效果。研究纳入2 844例NMIBC患者，于1998—2003年间随机接受TURBT后行即刻或延迟MMC灌注，将患者分为低危(LOR)组、中危(IMR)组和高危(HIR)组，总灌注次数分别为1、9和15次；研究的主要终点是HIR组、IMR组的3年复发风险和LOR组的5年复发风险，次要结局为复发时间和不良事件发生率。结果显示，LOR组即刻灌注与延迟灌注的5年复发风险分别为43%和46%，IMR组即刻灌注与延迟灌注的3年复发风险分别为20%和32%，HIR组即刻灌注与延迟灌注的3年复发风险分别为28%和35%。TURBT后行即刻灌注的患者复发风险(27%)显著低于TURBT后行延迟灌注的患者(36%，P<0.001)，相对复发风险降低27%[风险比(HR)=0.73，95%CI为0.63～0.85，P<0.001)，提示TURBT后即刻灌注可降低NMIBC患者的复发风险。行即刻灌注的患者不良事件发生率(25%)与行延迟灌注患者(22%)间的差异无统计学意义(P=0.08)。该研究的局限性为与现行指南的风险定义[欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)制定的复发评分]间存在差异，但作为一项可能是比较即刻灌注与延迟灌注治疗效果的最大规模的试验，其本身对NMIBC的治疗具有很大的参考价值。

低级别NMIBC患者行TURBT后的复发率较高。一项关于TURBT后即刻膀胱灌注吉西他滨能否降低低级别NMIBC复发率的临床研究于2008年1月23日—2012年8月14日间进行，根据膀胱镜检查结果，纳入疑似低级别NMIBC患者[4]。每3个月进行1次膀胱镜检查和尿液脱落细胞病理学检查，持续2年；之后每半年随访1次，持续2年。随访期间监测患者的肿瘤复发、肿瘤进展至肌肉浸润、总生存期(OS)和毒性反应情况。将406例受试者随机分为2组，分别在TURBT后即刻(术后24 h内)接受吉西他滨(吉西他滨2 g+0.9%氯化钠溶液100 mL，吉西他滨组，201例)或0.9%氯化钠溶液(0.9%氯化钠溶液100 mL，氯化钠组，205例)膀胱灌注1 h。吉西他滨组和氯化钠组分别有67例(33.3%,67/201)和91例(44.4%,91/205)患者出现复发，吉西他滨组TURBT后肿瘤进展(肌肉浸润)发生率(2.5%，5/201)与氯化钠组(4.9%，10/205)的差异无统计学意义(P=0.22)，吉西他滨组和氯化钠组分别有17例(8.5%，17/201)和25例(12.2%，25/205)患者死于其他原因，两组间病死率的差异无统计学意义。由此可见，与TURBT后即刻膀胱灌注0.9%氯化钠溶液相比，灌注吉西他滨可显著降低肿瘤复发风险(HR=0.66，在4年内复发率降低12%)。以上结论均支持吉西他滨可应用于NMIBC患者TURBT后膀胱灌注治疗，在未来更需进一步通过研究比较吉西他滨与其他膀胱灌注治疗药物的疗效。

卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗被推荐用于经尿道切除后的高级别乳头状尿路上皮膀胱癌和原位癌的治疗。然而，对于经BCG治疗失败的NMIBC 目前尚无有效的膀胱灌注二线治疗方案。2010年5月—2013年7月间由14个中心联合开展的开放Ⅲ期随机对照试验(RCT)比较了诱导或维持BCG治疗后复发的NMIBC患者行热灌注化学治疗(RITE)与BCG灌注治疗的无病生存期(DFS)[5]。所有入组患者均完成TURBT，pT1期病变者再行二次电切除术，并证实无肌层浸润。根据原位癌状态(是否存在)、治疗史(既往诱导或维持BCG治疗后失败)、治疗中心进行分层，并将患者随机分为RITE组(48例)和对照组(行BCG灌注治疗，56例)。研究主要终点为所有患者的DFS和亚组中经活组织病理学检查证实的原位癌患者的完全缓解情况，次要结局为所有患者的无进展生存期(PFS)、OS、非原位癌的无复发生存期(RFS)。RITE组合并原位癌的患者比例(25%)有高于对照组(18%)的趋势，但差异无统计学意义(P=0.38)。RITE组的2年无复发生存率(35%)与对照组(41%)的差异无统计学意义(HR=1.33，95%CI为0.84～2.10,P=0.23)。原位癌患者(71例)中，RITE组的3个月完全缓解率(30%)与对照组(47%)的差异无统计学意义(P=0.15)。非原位癌患者(33例)中，RITE组的2年无复发生存率(53%)与对照组(24%)的差异无统计学意义(HR=0.50，95%CI为0.22～1.17，P=0.11)。原位癌患者(71例)中，RITE组的2年无复发生存率为25%，显著低于对照组的50%(HR=2.06，95%CI为1.17～3.62，P=0.01)。该研究未显示RITE与BCG灌注治疗用于膀胱癌患者后结局的差异，RITE可能是BCG治疗失败后非原位癌复发的二线治疗，但仍需要进一步研究证实。

一部分复发性NMIBC患者在接受BCG诱导或维持治疗时难以获益而再度复发，美国FDA将这类BCG治疗无效的NMIBC称为“BCG无反应性疾病”[6]。一项回顾性研究[7]比较了“BCG无反应性疾病”(即经BCG诱导治疗和至少1个疗程的维持治疗后复发)患者与单独使用BCG诱导治疗后复发者的肿瘤学结局，来评估“BCG无反应性疾病”的风险分层价值。该研究发现“BCG无反应性疾病”患者相比单独使用BCG诱导治疗的患者，更倾向于行根治性膀胱切除术[5年无全膀胱切除生存率为40%比75%，P=0.005]；“BCG无反应性疾病”患者复发后接受保留膀胱治疗的患者相比接受膀胱根治治疗的患者更有可能再次复发[5年无复发生存率为22%比77%，P=0.01]。尽管证实了“BCG无反应性疾病”患者与单独使用BCG诱导治疗后复发患者间无复发生存率和无全膀胱切除生存率的差异均有统计学意义，但因单中心、回顾性、满足定义的病例数少等因素，使研究存在一定的局限。上述研究提示，“BCG无反应性疾病”患者应行根治性膀胱切除，对于此类患者亦可入组不同灌注药物的临床试验以探寻新的治疗方法。

BOXIT(CRUK/07/004)是一项随机Ⅲ期安慰剂对照试验，在NMIBC的标准治疗基础上加用塞来昔布(一种环氧合酶2抑制剂)，以确定塞来昔布能否降低接受标准治疗的NMIBC患者的复发风险[8]。由51家英国中心在2007年11月1日—2012年7月23日间招募了18岁以上的中危或高危NMIBC患者472例，按1∶1的比例随机分为塞来昔布组(236例，口服塞来昔布200 mg/次，每日2次)或安慰剂组(236例，口服淀粉胶囊200 mg/次，每日两次)，治疗时间为2年；在此基础上，中危的NMIBC患者建议接受6周MMC膀胱灌注，高危NMIBC患者接受6周BCG诱导和维持治疗，在保障患者安全性和耐受性的前提下，随访观察患者3年肿瘤复发率、3年肿瘤肌层浸润率、3年总生存率。患者中位随访时间为44个月，塞来昔布组3年无复发生存率为68%(61%～74%)，与安慰剂组的64%(57%～70%)的差异无统计学意义(HR=0.82，95%CI为0.60～1.12，P=0.2)。高危患者服用塞来息布与服用安慰剂相比，3年无复发生存率的差异无统计学意义(75%比68%，HR=0.77，95%CI为0.52～1.15，P=0.2)；中危患者服用塞来息布与服用安慰剂相比，3年无复发生存率的差异亦无统计学意义(52%比50%，HR=0.90，95%CI为0.55～1.48，P=0.7)。该研究结果显示，塞来昔布组pT1-NMIBC患者延迟复发时间长于安慰剂组(HR=0.53，95%CI为0.30～0.94，P=0.04)，但并未显示塞来昔布可降低中危或高危NMIBC患者的复发风险；此外，考虑塞来昔布组心血管事件发生率(5.2%)高于安慰剂组(1.7%)，故不建议NMIBC患者在接受标准治疗的基础上加用塞来昔布。

微乳头状尿路上皮膀胱癌(MP-UBC)的病理特征与经典的尿路上皮膀胱癌(UBC)不同，故两者的疾病特征、治疗结果亦存在差异。在临床诊疗中，MP-UBC的最佳治疗方案尚不明确[9]。一项meta分析综合了目前有关MP-UBC的疾病特征和治疗结果的文献，以RFS、肿瘤特异性生存期(CSS)和OS为主要终点。最终确定758份报告共包括3 154例患者，选择其中28篇文献进行分析。在pT1-MP-UBC患者中，行早期根治性膀胱切除术(如TURBT)的患者5年肿瘤特异生存率为81%～100%，行经尿道膀胱切除术联合BCG膀胱灌注治疗的患者5年肿瘤特异生存率为60%～85%。meta分析中报告的一项新辅助化学治疗(NAC)研究显示，完全缓解(ypT0)率为11%～55%，但NAC并不能获得更好的生存结果，未延长RFS(HR=1.23，95%CI为0.52～2.93，P=0.6)、CSS(HR=0.9，95%CI为0.48～1.7，P=0.8)、OS(HR=1.35，95%CI为0.98～1.86，P=0.1)；而另一方面，MP-UBC行根治性切除术后的RFS(HR=1.25，95%CI为0.88～1.78，P=0.2)、CSS(HR=0.96,95%CI为0.57～1.6，P=0.9)、OS(HR=1.20，95%CI为0.88～1.62,P=0.3)的差异均无统计学意义，提示MP-UBC行根治切除并不意味生存结果较差。考虑存在个体特异性，其他的临床病理因素均应列入讨论，这也意味着在今后的研究工作中，应鼓励病理科医师在MP-UBC的病理报告中提供肿瘤浸润深度、范围等多维度数据，为循证医学提供帮助。

3 膀胱癌的手术治疗进展

在膀胱癌的手术治疗方面，机器人辅助全膀胱根治术(RARC)日渐成为主流术式。越来越多的临床研究结果表明，RARC在疾病控制、减少围术期并发症、缩短住院时间方面具有优势，但在中国尚缺乏相关的研究报道。一项于2011—2014年进行的比较RARC与开放全膀胱切除术(ORC)的前瞻性、开放、随机、3期、非劣、队列临床研究结果发表于2018年的Lancet正刊[10]。研究入组美国15个中心共350例膀胱癌患者，按1∶1的比例随机分入RARC组(176例)和ORC组(174例)，将术后2年的无复发生存率作为主要研究终点。结果显示，RARC组术后2年无复发生存率(27%)与ORC组(28%)的差异无统计学意义；此外，RARC组术中失血量显著少于ORC组，术中和术后输血率显著低于ORC组，住院时间短于ORC组，但RARC组的手术时间显著长于ORC组。作为首个将RARC与ORC进行对比的多中心RCT，是目前针对RARC的最高等级循证医学证据，可以说随机开放与机器人膀胱切除术试验(RAZOR)具有相当价值的研究意义，同时亦为RARC的临床推广提供了有力支持。

既往研究结果显示，膀胱癌患者在行根治性切除时的淋巴结清扫(LND)范围可能会影响其生存结局。一项前瞻性、多中心、Ⅲ期、探索扩大与标准LND手术能否延长患者RFS的临床试验[11]纳入局部可切除的T1G3分期或MIBC(cT2～4aNxM0)患者，并排除影像学证据提示的T4b伴骨盆或其他器官浸润、远处转移的患者，随机分为标准LND(闭孔、髂内和髂外淋巴结)组和扩大LND(另包含髂总、闭孔、骶前、肠系膜下动脉平面以下的主动脉和腔静脉旁淋巴结)组。研究主要终点为术后5年无病生存率，次要终点为术后5年肿瘤特异性死亡率、总生存率和并发症情况。结果显示，扩大LND组术后5年无病生存率、肿瘤特异性生存率、总生存率分别为65%、76%、59%，与标准LND组的59%、65%、50%的差异均无统计学意义(HR=0.84、0.70、0.78，P值均>0.05)，表明行扩大LND手术的患者结局并不优于行标准LND手术者。行扩大LND手术的患者相较于行标准LND手术的患者有无生存情况的差异，仍需要更大样本量的临床试验加以验证。

4 膀胱癌的综合治疗进展

目前，以顺铂为核心的NAC联合根治性切除是目前所有泌尿外科指南推荐的MIBC的标准治疗。既往研究结果表明，行NAC的患者生存获益与肿瘤降期和(或)完全缓解相关，完全缓解(ypT0N0)的患者5年生存率达80%。NAC方案包括经典的MVAC(甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂)、GC(吉西他滨+顺铂)，以及近年来较热门的ddMVAC(剂量密集型甲氨蝶呤、长春碱+多柔比星+顺铂)、ddGC(剂量密集型GC)方案等，目前尚无针对上述治疗方案的研究。一项结果刊登于JAMA的回顾性研究[12]纳入332例行NAC联合根治性切除的患者，同期纳入329例单纯行根治性切除的患者，其中GC占61.4%、ddMVAC占13.9%、GK(吉西他滨+卡铂)占9.6%。研究结果显示，行ddMVAC、GC、GK方案化学治疗且肿瘤分期降为ypT<2N0的患者占52.2%、41.3%、27.0%。该研究同时对完全缓解(ypT0N0)的患者进行分析，行ddMVAC、GC、GK方案化学治疗者分别占41.3%、24.5%、9.4%。多因素回归分析结果显示，NAC药物的选择是肿瘤降期的独立影响因素。生存分析结果显示，行ddMVAC方案治疗的患者2年生存率(73.3%)显著高于GC方案(62.0%)和GK方案(34.8%)，表明行ddMVAC方案治疗的患者预后显著优于其他方案治疗者。NAC后完全缓解(ypT0N0)的患者预后显著优于肿瘤残留患者。综合研究结果提示，ddMVAC方案可能是一种更优的NAC选择，但结果仍有待RCT验证，GC方案作为经典方案仍被证明可使患者有显著的生存获益，而GK方案则不作为常规推荐方案。

NAC联合根治性切除是目前指南推荐的MIBC的标准治疗。然而即使接受NAC，约20%的MIBC患者仍为pT3～4或pN，此类患者为复发转移高危患者。针对此部分患者进行术后辅助化学治疗(AC)能否使其生存获益尚未明确。研究[13]共纳入National Cancer Data Base 2006—2012年行NAC联合根治性切除后病理pT3～4或pN的患者788例，其中23.4%接受AC(NAC+根治性切除+AC组)，76.6%为观察对照组(NAC+根治性切除组)。结果显示，NAC+根治性切除+AC组的OS(29.9个月)显著长于观察对照组(24.2个月，P=0.046)。多因素回归分析结果显示，AC仍可使患者有显著生存获益(HR=0.78，P=0.046)。该研究结果提示，对于NAC根治性切除后pT3～4或pN病理程度更高的患者，AC可能会使其生存获益，也为NAC提供了重要依据。

5 膀胱癌的免疫治疗进展

目前有多项关于免疫治疗或免疫治疗联合化学治疗应用于MIBC新辅助治疗的临床研究正在进行中，同时PURE-01(NCT02736266)研究所报道的42%的完全缓解率提示新辅助免疫治疗(NAI)将占据MIBC治疗的一席之地， NAC+NAI+根治性切除可能成为MIBC治疗的新标准[14]。由PURE-01发起的第1个公布结果的以免疫检查点抑制剂(ICI)用于转移性尿路上皮膀胱癌(mUBC)的新辅助治疗的Ⅱ期临床研究在2017年启动，历时(2017年2月-2018年1月)1年；2018年3月美国临床肿瘤学会(ASCO)报道了初期结果，达到主要研究终点；2018年10月在JournalofClinicalOncology上发表完整的临床研究结果。作为一项开放性、前瞻性、多中心、单臂无对照、Ⅱ期队列研究，其入组标准为cT2～3bN0M0、TURBT术后评估仍有残留病灶、肾小球滤过率(GFR)≥20 mL/min。主要研究终点为完全缓解率、pT0，次要研究终点为部分缓解率、降期率。研究的统计假设为pT0：H1=25%，H0=15%。设计队列n=71，第1阶段纳入43例；使用抗程序性死亡受体1(PD-1)药物pembrolizumab(派姆单抗)，200 mg/3周，共3个疗程；利用新辅助治疗前后影像学评估，以实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1作为标准进行评估。术前评估无缓解的病例，研究者可加行ddMVAC方案化学治疗4个疗程；预后数据收集至根治性切除术后2年(非研究终点)；最终入组50例。对比研究终点：21例(42%)患者病理完全缓解(pCR，95%CI为28.2%～56.8%)、27例(54%)患者病理部分缓解(pPR，95%CI为39.3%～68.2%)。免疫相关不良反应(irAE)分析：>Gr3 AE 3例(6%)，终生停止使用ICI。最终结果显示，免疫组织化学(IHC)与程序性死亡配体1(PD-L1)组合阳性评分(CPS)，PD-L1 CPS≥10%(35例)的pCR为54.3%；PD-L1 CPS<10%(15例)的pCR为13.3%。在PURE-01研究中，达到Clavien Gr3级以上占30%。同时研究也提示，395 genes target sequencing、量化肿瘤复合突变(TMB)、DDR、MSI等基因生物分子标志物配合测序分析，并综合应用PD-L1、IHC、DDR相关基因(RB1等)、GA可预测ICI的治疗结果。

atezolizumab已在晚期和mUBC中显示其安全性和有效性，但其对患者长期生存的影响仍未知。一项有关PD-L1的临床试验(MPDL3280A)在mUBC患者中开展，旨在发现这类单克隆抗体治疗的长期临床结局[15]。给予入组患者静脉注射atezolizumab每3周1次，直至出现不可接受的毒性作用、方案不依从或临床获益丧失。中位随访时间为37.8个月。研究主要结局为安全性，次要结局包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间和PFS。95例患者纳入研究，其中47例患者接受atezolizumab作为三线或以上治疗，余患者因发生治疗相关不良反应而未能完成试验，其中9例发生3或4级治疗相关不良事件(大部分发生于治疗第1年内)；此后未发生严重的相关不良反应。无与治疗相关的死亡患者。26例患者缓解，中位缓解持续时间为22.1个月，中位PFS为2.7个月(95%CI为1.4～4.3个月)，中位OS为10.1个月(95%CI为7.3～17.0个月)；3年的总生存率达到27%(95%CI为17%～36%)。在这项长期研究中，atezolizumab对经过高度预治疗的转mUBC患者仍有良好的耐受性和持久的临床获益；相对于其他ICI或化学治疗结果，本研究结果延长了3年以上的中位随访期，在这一基础上分析论证了atezolizumab在Ⅰ期研究中的持续耐受性和对改变mUBC患者治疗模式的重要作用。

6 膀胱癌的靶向治疗进展

与此同时，新一代靶向药物也为MIBC的治疗带来新希望，新辅助靶向治疗不再遥远。erdafitinib(杨森)是一种口服的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4抑制剂[16]。用于mUBC患者的2期试验BLC2001在2018 ASCO大会上报道，结果显示，携带FGFR突变或融合基因的mUBC患者经erdafitinib治疗后的ORR达40.4%，疾病控制率(DCR)达79.8%。

同期，CancerDiscovery发表了BGJ398(诺华)的Ⅰb/Ⅱ期研究[17]结果，BGJ398是一种FGFR1-4抑制剂。该研究共招募67例一线治疗失败且携带FGFR3突变的mUBC患者，其中发生肺转移61.2%、肝转移37.3%。FGFR3突变中，Exon 7 R248C(16.4%)和Exon 7 S249C(56.7%)为两大主要类型。结果显示，使用该靶向药物治疗的患者ORR为25.4%，DCR为64.2%，预测中位PFS为3.75个月，体现了良好的潜在效应。

7 结 语

综上所述，近年大量关于膀胱癌治疗的新进展被关注。正如膀胱癌的早期检测已进入无创、快速、便捷的时代，探索相应的生物分子标志物，甚至在基因、分子水平的匹配检测成为必然趋势；NMIBC的治疗方案目前仍存在争议，手术和灌注治疗均有其局限性，多维度收集处理相关因素，采用分层分析可能是应对NMIBC诊疗复杂性的关键。RARC与传统膀胱癌根治术的比较一直是这些年研究的热点，对于膀胱癌患者行根治性切除术时扩大LND范围等问题，应通过RCT验证去获取更高等级的循证依据；在综合治疗方面，特别是新辅助治疗方案，包括传统的GC、GK、ddMVAC方案等在内的NAC方案更是现阶段的新亮点，在NAC日渐普及的今天，如何为患者个性化考量选择合适的NAC方案是研究重点；免疫治疗是近年来UBC领域的重大突破，以ICI为代表的免疫相关临床试验为免疫治疗的安全性、长期耐受性的评估提供帮助，也有助于改善ICI单药与联合治疗的患者生存、缓解情况；以FGFR抑制剂为代表的UBC靶向治疗正曙光初现，但其结果仍有待进一步临床研究证实。相信在不久的将来，同时以分子标记为指导的临床研究将成为主流，更多可靠的治疗方案将改善膀胱癌患者的远期生存和预后。