正常结构心脏室性心律失常的遗传学基础

齐杰 姜运秋 译 刘兴鹏 审校

家族性心律失常综合征的致心律失常基质包括心脏的电学改变(原发性心律失常综合征)和结构改变(继发性心律失常综合征)。本文将着重讲述原发性心律失常综合征。Brugada教授对原发性心律失常综合征作如下分类，① 长QT综合征；② Brugada综合征：右胸前导联ST段抬高、右束支阻滞、心源性猝死；③ 儿茶酚胺敏感性多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycar-dia，CPVT)/室颤；④ 短联律间期尖端扭转型室速；⑤ 短QT综合征；⑥ 孤立性传导异常(房室结、束支)；⑦ 房颤、心房静止；⑧ 特发性室颤。

2013年，美国心律学会(HRS)、欧洲心律学会(EHRA)与亚太美心律学会(APHRS)联合发表了《遗传性原发性心律失常综合征诊断、危险分层和管理的专家共识》[1]。该共识对遗传性心律失常综合征做出如下分类：① 长QT综合征；② Brugada综合征；③ CPVT/室颤；④ 短QT综合征；⑤ 早期复极综合征/特发性室颤；⑥ 进行性心脏传导疾病；⑦ 婴儿猝死综合征/心律失常猝死综合征。原发性心律失常综合征的致病基因相当多。如今我们明确了Brugada综合征相关的20多个基因，长QT综合征的17个基因，CPVT/室颤的6个基因，短QT间期综合征的3个基因，早期复极综合征/特发性室颤的2个基因和进行性心脏传导疾病的3个基因。

1 分子筛查结果

Hofman等[2]历时15年(1996—2010年)对遗传性心律失常综合征进行分子筛查，于2013年发表了研究结果，找到了能够预测和预防家族性心脏性猝死事件的基因手段。1996年，在长QT综合征被首次报道之后，遗传咨询逐渐兴起。根据美国医疗中心(AMC)的遗传咨询数据，长QT综合征患者基因突变的发生率在50%～60%，Hofman等[2]报道为50%。这个比例在CPVT患者中是40%，Brugada综合征中为30%。分子诊断的阳性率与患者是否有家族史明确相关。这篇文章将“家族史”定义为该家族中存在第二名明确患有遗传性心律失常综合征或40岁前发生心脏性猝死的个体。家族史阳性患者，其基因突变的发生率很高。在长QT间期综合征患者中，基因突变的发生率超过80%；而在个体患者中仅有25%发生基因突变。该比例在Brugada综合征患者中分别为40%和20%。在CPVT患者中，该比例分别为75%和20%。

2 心脏性猝死后的家族筛查

有多少猝死患者的病因是上述疾病呢？我们研究了140个至少有一名50岁以下家族成员发生猝死的家族。在研究开始前，我们对死亡个体及其他家庭成员均未做诊断。研究中对家庭成员进行了一些常规的心脏相关检查，包括心电图、平板运动试验心电图、超声心动图、血胆固醇水平，必要时行磁共振成像检查。我们检测了所有可获得的病理标本，并进行分子基因学筛查[3]。死者的病理尸检并非强制进行，所以仅有半数死亡病例有病理检查结果。仅通过分析猝死者家庭成员，我们发现33%的猝死者存在基因突变，这意味着1/3的猝死者可在其家庭成员中发现遗传学原因。对死亡病例的死因进行亚组分析，结果显示：1～14岁亚组的死因均为原发性心律失常综合征；15～29岁亚组可见少量心肌病患者，偶见早发冠心病患者；30～49岁亚组原发性心律失常综合征占所有病例的2/3，但心肌病和冠心病也是重要的死因。如果每10岁分一组，1～10岁猝死者中基因突变阳性率极高，为70%；而年龄最大的亚组阳性率仅为20%。

心律失常猝死综合征包括所有原发性心律失常综合征，是心脏结构正常者发生心脏性猝死的常见原因。在2004年至今的文献[4-10]总结中，心律失常猝死综合征约占心脏性猝死的20%～30%，有时甚至能达40%。

当尸检的结果不确切时，倾向于按原发性心律失常综合征而非心肌病处理。Papadakis等[11]2013年发表的研究纳入了368例SCD死者，其家庭成员接受了心脏方面的评估。部分死者心脏病因确切，部分死者解剖结果正常，但文章的重点是其中41个(12%)尸检结果不确切的病例。这41个病例中有21个家族基因筛查结果为阳性，其中绝大多数为致心律失常综合征；14例被诊断为Brugada综合征；4例长QT综合征；1例CPVT。上述筛查结果在构成上与SADS患者的结果非常相似。因此，病理学检查结果不确切的病例与病理检查正常的个体应被同等对待，其家族成员也应该被同等对待。

3 各疾病的基因诊断

回到原发性心律失常综合征的分类表，Brugada教授已总结过与这些疾病相关的基因。所有这些疾病都会影响心脏细胞膜上的离子通道，包括钾离子通道、钠离子通道和钙离子通道。RyR2受体和CASQ2蛋白与CPVT相关。If通道与病态窦房结综合征相关。

4 长QT综合征

长QT综合征(long QT syndrome，LQTS)为常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传少见，且常伴有耳聋。LQTS的致病基因具有异质性，共涉及17个基因(LQTS1-17)。超过60%的LQTS患者存在基因分型，有家族史者可达90%。该疾病主要有5种离子通道受累，多为钠通道，其中最主要的3种如下：IKs对应于LQTS 1、IKr对应于LQTS 2、INa对应于LQTS 3。基因检测结果对于LQTS的诊断、风险评估、治疗方案选择及生活方式干预尤为重要。

5 Brugada综合征

患者如果有这样一份心电图(图1)，应考虑1型Brugada综合征。典型的Brugada综合征心电图应符合以下特点：服药或不服药状态下均可，胸前导联放置在第四肋间，也可能位于更高的第二或第三肋间。典型的Brugada综合征患者为40岁左右男性，有夜间猝死的家族史；其心电图可能不断变化，心脏事件常发生在静息状态下(也可能发生在运动中)。发热状态下，Brugada综合征容易发作，少有儿童病例报道。

Brugada综合征的遗传学基础非常广泛，共涉及20多个基因，均会影响动作电位，但目前认为主要影响动作电位升支的SCN5A基因是与Brugada综合征有关的主要基因。而其他基因对Brugada综合征患者并非致病基因。Brugada综合征患者的遗传学对于疾病的诊断不重要。对Brugada综合征的诊断是一种临床诊断，但不以遗传学为依据。遗传学可能对患者的危险分层有帮助，有一些证据表明某些基因突变可增大Brugada综合征的风险。遗传学结果不会影响到治疗方案的选择，但对生活方式的干预有重要意义。

6 儿茶酚胺敏感性多形性室速/室颤

儿茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)/室颤(VF)为常染色体显性遗传，且有基因异质性(包括6个致病基因)，多于运动、情绪激动时发病。通常该病的发病年龄轻，心电图基线正常而运动后出现心电图的异常改变。该病的遗传学基质为兰尼碱受体(RyR2)变异，该受体位于肌质网，控制钙离子释放入细胞质。RyR2突变可导致钙离子过度释放，引起钙超载，诱发晚期后除极，最终形成CPVT。

然而，遗传学检测结果对CPVT不具有诊断意义，对CPVT的临床诊断是基于运动时的心电图。遗传学结果也不能用于CPVT的危险分层或治疗方案的选择，但由于这种基因突变的携带者应接受β受体阻断剂治疗，所以其对生活方式干预有重要的意义。

7 结论

遗传性心律失常综合征的识别很重要，因为这些疾病能够得到有效治疗。在某些情况下基因检测是必需的，特别是对于长QT综合征患者，针对长QT综合征致病基因的治疗已经开展。

心脏性猝死后的基因检测阳性率较高，对于死者家族成员意义深远，且对治疗方案的选择也有重要意义。对心脏性猝死患者的诊疗，需要遗传学家、遗传咨询师，有时甚至是心理学家共同给出多学科协作的解决方案。

(图及参考文献请查阅对应的英文原文)

【致谢】衷心感谢本刊副主编，首都医科大学附属北京朝阳医院的刘兴鹏教授在繁忙的临床工作之余对本文进行了专业细致的审校。特别鸣谢刘兴鹏教授团队的齐杰医生、姜运秋医生承担文章的翻译工作。