注射用尼可地尔临床应用进展

张嵚垚，马淑梅

0 引言

2016年中国心血管报告指出，我国心血管病(CVD)的发病率逐年增高，CVD患者数约2.9亿，其中冠心病1 100万，心力衰竭450万。近年来农村CVD死亡率超过并持续高于城市。2015年农村居民CVD死亡率为298.42/100 000，其中心脏病死亡率为144.79/100 000；城市居民CVD死亡率为264.84/100 000，其中心脏病死亡率为136.61/100 000[1]。尽早行经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI)是目前治疗急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)的重要手段之一[2]，然而，PCI术后发生的慢血流或无复流现象，使缺血的心肌不能有效再灌注，严重影响了PCI的临床疗效。无复流更是恶性心律失常、心衰和心源性猝死等心血管并发症的重要原因之一[3]。尼可地尔具有类硝酸酯作用，是首个应用于临床的ATP敏感性钾离子通道开放剂[4]，通过开放钾离子通道及类硝酸酯作用改善慢血流或无复流现象并且保护心肌，作为PCI围术期的辅助用药已得到临床广泛的认同及应用。同时，近年来大量研究表明，静脉内注射尼可地尔可以短时间内缓解急性心衰患者的症状，改善患者心功能及血流动力学。

1 尼可地尔的药理作用

1.1 减轻平滑肌细胞内钙离子超载 尼可地尔的化学结构是由烟酰胺基本骨架和硝酸基团构成[5]。人体内有2种类型K+-ATP通道：肌纤维细胞膜型和线粒体型。尼可地尔能够开放血管平滑肌细胞膜的K+-ATP通道，通过K+外流使细胞膜发生超极化，从而使T型电压依赖型钙离子通道关闭，减少细胞内钙离子浓度，抑制血管平滑肌收缩[6]，从而达到如下效果：①扩张冠状动脉，抑制冠脉痉挛，增加血流量，缓解心绞痛；②扩张外周动脉，降低后负荷，减少心肌耗氧量。同时，冠脉微血管阻力的增加同样可以造成心肌缺血，是诱发心绞痛的重要原因之一。研究表明，冠脉微血管阻力主要受K+-ATP型通道的调节，而尼可地尔能够降低微血管阻力，改善微循环障碍[7]

1.2 缺血预适应作用 研究表明,尼可地尔可以通过模拟心肌缺血预适应保护心肌细胞[8-9]。缺血预适应(Isehemic preconditioning,IPC)是指反复短暂的心肌缺血而对心肌细胞产生的保护作用,使心肌细胞对以后长时间的缺血发挥更强的耐受性[10]。

机体在缺血以后会产生一些腺苷、缓激肽等内源性的物质，这些物质通过受体将信号转至蛋白激酶C上，蛋白激酶C作用于效应器，最终作用于线粒体型ATP敏感型钾离子通道，从而起到缺血预适应作用。尼可地尔通过开放心肌细胞线粒体K+-ATP通道减少钙离子内流，使线粒体功能得到保护或逐渐恢复，防止心肌细胞进一步损伤。研究表明,使用K+-ATP阻滞剂将钾离子通道阻塞后,IPC的心肌保护作用消失，通道激活后IPC所发挥的心肌保护作用再次出现[11]。

1.3 硝酸酯类作用 尼可地尔有与硝酸盐相似的作用[7]，其通过一氧化氮依赖的方式激活血管平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶(cGMP)。cGMP生成增加一方面可以激活钙离子泵，将钙离子排出；另一方面降低收缩蛋白对钙离子的敏感性[12]，从而扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，缓解心绞痛症状；同时，能轻度扩张外周静脉，降低心脏前负荷，减少回心血量。而尼可地尔不同于硝酸酯的地方在于其还可以通过不依赖NO途径直接激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP生成增加，进而发挥作用。

2 临床应用

2.1 改善慢血流、无复流保护心肌 PCI是ACS血管重建的首选方法，可以有效恢复冠脉血流减少心肌损伤，从而改善患者预后。然而，有部分患者在PCI术中出现了慢血流或无复流现象，严重影响了患者的预后，增加了心肌梗死、心力衰竭甚至死亡的发生率。目前认为无复流发生机制包括冠脉微血管内皮损伤、微循环障碍、细胞内钙离子超载以及微血管痉挛、栓塞等多种因素[13]。入选的17项研究静脉或冠脉内注射尼可地尔的临床荟萃分析中，其中10项结果显示尼可地尔能减少TIMI血流低分级(TIMI<2级)和无复流现象的发生，改善冠状动脉微循环，提高心肌梗死后的心功能[14]。

Kawai等[15]对行PCI的患者术前即刻静脉注射尼可地尔，结果显示，术后慢血流发生率显著下降，并且CK、CK-MB明显低于对照组(P<0.05)，其机制可能是尼可地尔能够使向缺血处趋化的中性粒细胞减少，从而降低中性粒细胞介导的微循环栓塞，减少心肌的损伤。另一项研究发现，尼可地尔能够减少PCI术后超敏肌钙蛋白和心肌酶的升高，表明尼可地尔能起到保护心肌、减少心肌损伤的作用[16]。

Wang等[17]使用蛋白质免疫印记和免疫荧光染色的方法发现，尼可地尔能够通过减少心肌酶的释放和心肌细胞的凋亡，从而减缓心肌重塑的进程。

2.2 减少PCI术后再灌注损伤 Feng等[9]研究表明，给予狗静脉注射尼可地尔能使再灌注2 h后的梗死心肌范围和危险心肌范围显著减少(P<0.01)。然而，在使用尼可地尔前应用K+-ATP通道阻滞剂对心肌没有保护作用(P>0.05)，说明尼可地尔对心肌的保护机制之一是通过模拟心肌缺血预适应过程、减少再灌注损伤来实现的。

Wang等[18]研究表明,冠脉内注射用尼可地尔能改善TIMI记帧数(cTFC)，减少无复流和慢血流的发生率(P<0.05)。同时，尼可地尔组住院期间发生再灌注心律失常的例数明显少于对照组，2 h心电图ST段回落率更高(P<0.05)。

2.3 改善急性心衰患者症状及血流动力学 Harada等[19]对急性心力衰竭综合征(AHFS)的患者在标准治疗基础上静脉持续泵入尼可地尔，结果患者短时间内呼吸困难症状明显改善，左心室的舒张功能提高(P<0.05)。但是患者60 d后全因死亡率并没有降低。另一项研究发现，静脉注射尼可地尔的患者180 d后心衰再入院率和死亡率明显降低，而无事件发生率升高(P<0.01)[20]。两者的差异可能与样本量或随访时间有关。

Tanaka等[21]给予患者快速静脉注射尼可地尔后持续泵入，可以提高患者心脏指数，降低肺动脉楔压和外周阻力。同时增加CO含量、增加尿量排出并降低肺动脉压力，而对于急性心衰患者，其收缩压降低程度较小，所以安全性较好[22]。另一项研究同样证实了静脉注射尼可地尔可以降低肺动脉楔压，提高心脏射血量，并且对于高血压患者能够明显降低其血压值，而对于低血压患者无明显降低，表明了尼可地尔的安全性和有效性[23]。

Akihiro等[24]研究表明,相比于对照组，尼可地尔能够进一步降低BNP和NT-proBNP(P<0.05)。同时，尼可地尔能够改善心脏交感神经活动和提高心功能[25]。通过以上多个研究，说明注射用尼可地尔不仅能缓解AHFS急性期患者的临床症状，而且能提高患者血流动力学及预后。

2.4 减少对比剂肾病 Takahide等[26]研究发现,与对照组相比，持续静脉注射48 mg尼可地尔，能够减少PCI术后血清肌酐和血清胱抑素C的升高，减少肾小球滤过率的降低，并且减少对比剂肾病(Contrast-induced nephropathy，CIN)的发生率(P<0.05)。而Ko等[27]的研究得出了不同的结论，其纳入了eGFR<60 ml/min的166例患者。给予12 mg尼可地尔静脉注射后，两组CIN发生率并无明显区别，血清肌酐改变无明显差异(P>0.05)。两个研究结果的不同可能与使用尼可地尔的剂量和纳入的样本量较少有关。Wang等[28]发表的一篇纳入4个随机对照研究的荟萃分析结果显示，尼可地尔能够显著降低肾功能不全患者PCI术后CIN的发生率，同时能降低术后血清肌酐和血清胱抑素C。

3 总结与展望

冠脉内注射尼可地尔能将药物快速准确地注入犯罪血管，在短时间增加冠脉内血流量，减少慢血流或无复流的发生。静脉内注射尼可地尔能够减少围术期心绞痛的发作和心肌损伤。治疗AHFS方面，在改善急性心衰症状方面的证据充足，但其能否抑制心肌重构、改善患者预后仍需要大规模的随机对照研究进一步得到确切的结果。近年来，尼可地尔在改善对比剂肾病的方面也得到关注，但相关研究很少。故对于注射用尼可地尔在治疗CHD、AHFS以及减少CIN方面仍需广大专家学者的共同努力和研讨。