基于《金匮要略》历节病论治大骨节病思路探讨*

寇久社，张 欢，张保平，张 鸿，李 敏，王 丹

陕西中医药大学第二附属医院(咸阳 712000)

大骨节病(Kashin-beck disease,KBD)是一种慢性骨关节变形的地方病，主要发生于儿童管状骨干骺端闭合以前的四肢骺软骨、骺板软骨以及关节软骨，使其变性和深层细胞坏死，是我国主要的地方病之一。1849年由俄罗斯人首先报道，其后由卡辛和贝克进行了较为系统的研究，所以国际上把大骨节病也叫做卡辛-贝克病。本病在我国的分布主要从东北到西南，常好发于5～13岁的儿童[1]。病理改变以软骨深层细胞坏死、过度凋亡及终末分化障碍为特征[2]，至成年人后多发展为继发性骨关节炎，是骨关节病(Osteoarthritis，OA)的一个特殊类型[3]。虽然本病的发展已有将近200年历史，但时至今日其病因及发病机理仍不十分确定，笔者分析了近10年的文献，梳理出中西医对本病的研究进展，旨在为进一步的研究做好铺垫工作。

1现代医学对KBD的研究

1.1 KBD的病因研究

1.1.1 粮食真菌毒素学说：以粮食T-2中毒说为代表。T-2毒素属单端孢霉烯族毒素，毒性强且性质稳定，普通的食物加工过程难以清除。有研究者[4]检测西藏地区大麦T-2毒素,结果发现76%大麦中有T-2毒素污染。ZHU等[5]最新研究发现与磷脂和氨基酸代谢有关的八种代谢物已被确认与T-2毒素所致关节软骨破坏有关。WANG等[6]的最新研究发现大骨节病的发病机理是由于T-2毒素诱导Wnt/β信号通路导致软骨细胞破坏引起的。但是，毕华银等在陕西KBD病区小麦及其面粉中未检出T-2毒素[7]。而非病区的北京市七大粮库小麦样品中T-2毒素检测阳性率达58.8%[8]。说明单纯的认为粮食T-2毒素为致病因素缺乏可靠的证据。

1.1.2 生物地球化学说：主要指低硒学说，KBD病区大多数人(>50%)血清硒含量少于3μg/L[9]，硒(Se-lenium,Se)是人体必需的微量元素之一，具有维护细胞膜稳定性、消除自由基、脂质过氧化物[10]，以及增强人体免疫力的作用，长期缺硒时由于人体免疫力的降低易导致一些病毒及病菌的侵染，长期严重缺硒及由此引起一些病毒及病菌的侵染容易诱发克山病、大骨节病等疾病；另有研究结果表明补硒可改善软骨基质生化代谢[11]。适当补硒作为大骨节病防治工作的一条途径已被广泛用于临床。

除Se外，最新的科学研究发现锌可能在KBD的发病过程中起到关键作用，尽管其机制还不十分清楚，但是已经证实Zn2+可以帮助修复KBD患者的过敏性病变[12]。

1.1.3 饮用水有机物中毒学说：1967年日本学者Noguchi认为大骨节病病区饮用水中提取的阿魏酸、对羟基桂皮酸、黄腐酸是大骨节病的致病因子[13]。有研究表明黄腐酸对骨和软骨均具有明显的毒害作用[14]。但近年来黄腐酸在临床上作为药物治疗疾病[15]，疗效明显，这就与黄腐酸致KBD这一假说相背。另外，有研究者发现在黄腐酸+病粮双重作用下才会出现类似于KBD的病理改变[16]。因此饮用水中有机物中毒学说是否可成为单独的致病因素还需进一步研究与验证。

1.1.4 复合病因学说该学说:认为KBD的发病是在环境条件下生物致病因子复合致病，比如低Se状态下人免疫系统被破坏，此时一种机会致病性病毒-人细小病毒B19就会导致KBD发生[17]。刘慧中等研究发现[18]，低Se和T-2毒素共同作用使得脂质过氧化紊乱加速软骨基质降解过程，导致软骨细胞死亡。

人类研究KBD将近200年，到目前为止本病的病因仍不十分明确，学说众多，或许本病在发病原因上并不仅仅是单一的致病因素，多种致病因素共同作用，再加上地区差异、人群差异、遗传差异等。相信随着科学的不断发展，本病的病因会越来越清晰。

1.2 KBD的发病机制认识

1.2.1 细胞凋亡与KBD：刘江涛等[19]研究发现KBD患者细胞凋亡率与正常人群之间存在显著差异性；张风娥等[20]研究表明KBD患者PA-kt蛋白高表达故认为KBD患者的软骨损伤及病情进展与软骨细胞凋亡密切相关。

1.2.2 细胞因子与KBD：张强等[21]对青海省KBD病区患者的血清进行分析发现，NO、TNF-α、IL-1β含量升高而HA含量降低。TNF-α、IL-1β促进关节软骨的破坏。Zhou等[22]临床研究显示低硒+T-2毒素共同作用使得大鼠血清中IL-1β和TNF-α含量明显增高。故认为KBD的发病存在多种细胞因子共同作用。

1.2.3 基因多态性与KBD：Zhang等[23]研究发现，ABI3BP基因为KBD的新型易感基因。Wang等[24]研究发现KBD患者存在基因调节异常，这些异常的基因共同参与骨关节组织细胞的免疫、凋亡、代谢等病理改变过程。Lv等[25]对陕西省麟游县KBD患者进行调查，推测KBD的发展可能需要至少1个以上的突变基因。以上结果表明KBD家族聚集可能是环境因素及易感基因因素共同作用的结果。

1.3 KBD的治疗进展

KBD的病因尚未十分明确，因此目前除对病区人群进行改水、吃杂、移民搬迁等措施外，西医治疗主要是对症治疗和手术治疗。

1.3.1 抗炎镇痛: 抗炎镇痛药具有明显的缓解疼痛，改善症状的作用，主要包括对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药，张学成[26]对280 例成人大骨节病患者给予乙酰氨基酚+VitC治疗6个月，有效率为100%。刘伟等[27]用美洛昔康治疗成人KBD，1个月后发现不同年龄段、不同性别的患者视觉模拟量表较治疗前均有显著改善(P<0.05)，6个月后总有效率为 97.5% (39/40)。

1.3.2 软骨保护剂:这一类药物主要是硫酸软骨素和氨基葡萄糖。蒙继清[28]用硫酸软骨素治疗150例成人KBD患者，总效率为87.33%，显著高于对照组，并且治疗后治疗组WOMAC骨性关节炎指数评分中僵硬指数及疼痛指数均低于对照组，表明硫酸软骨素能更好的改善患者的疼痛症状及关节运动功能，且无明显副作用。氨基葡萄糖既参与参与软骨基质中透明质酸和聚氨基葡萄糖的合成，维持软骨代谢平衡[29]，还有抑制炎症反应的作用，抑制代谢酶的激活，清除自由基等作用，以减轻软骨损伤。

1.3.3 透明质酸: 高宗强等[30]观察透明质酸对体外培养的KBD和骨关节炎软骨细胞透明质酸合成酶2mRNA表达的影响，结果表明退变的KBD软骨细胞合成透明质酸能力下降；应用外源性透明质酸后，有增加软骨细胞自身透明质酸合成的趋势。刘丽军等[31]认为透明质酸缓解临床症状的作用可能与其润滑关节、降低血清中炎性因子水平的作用有关。

1.3.4 有机镓胶囊: 郑路等[32]研制“有机镓胶囊”用于治疗成大大骨节病效果显著，尤其具有良好的镇痛效果，且无毒副作用，说明镓具有修复和改善KBD关节病变的功能。

1.3.5 中药制剂 :刘焕等[33]用硫酸钠联合中药秦息痛治疗膝关节疼痛为主的大骨节病、类风湿关节炎，结果治疗5周后患者临床症状及血沉、C反应蛋白等炎性指标改善均优于单纯玻璃酸钠和单纯秦息痛组。李旗等[34]使用中医药二联疗法(中药口服剂中药离子导入)治疗成人大骨节病总有效率79.41%明显高于对照组。成都中医药大学、成都中医药大学附属医院研制出的大骨节系列药方治疗成人大骨节病疗效显著[35]。

1.3.6 手术治疗:大骨节病晚期常出现膝关节畸形、骨性强直，甚至周围软组织挛缩，严重者致使患者生活不能自理，对此临床中可采用全膝关节置换术[36]；还有术者对于踝关节病变者行滑膜切除术、游离体取出、软骨休整、骨赘磨除，减轻疼痛，解除绞锁，改善功能，延缓疾病进展[37]。

2《金匮要略》对历节病的认识汉代张仲景承袭《黄帝内经》对于痹证的认识，在《金匮要略》中设立了历节病专篇，首次阐发其病因病机及论治规律。《金匮要略·中风历节病篇》中原文“诸肢节疼痛，身体魁赢，脚肿如脱，头眩短气，温温欲吐，桂枝芍药知母汤主之。”明确指出具有关节肿痛变形的疾病谓之历节病。历，有遍历、遍布之义；节，指的是关节、骨节；因此，“历节”顾名思义即疼痛遍历关节。临床中KBD与历节病有其相似之处，笔者将从《金匮要略》中对历节病的病因病机、治疗等认识角度出发进行梳理，探明二者之间的联系，以期探讨大骨节病的中医治疗方案。

2.1 历节病的病因 张仲景在《金匮要略·中风历节病》篇中详细论述了历节病的病因病机。总的来讲，不外“水寒血败”，水寒为外感受风寒湿邪，包括触冒风冷、居处潮湿、露天就寝、雨淋等；血败则责之于肝肾阴亏、湿热蕴胃、阴血亏虚、阳气不足等内在因素。然而内因是主要因素，若正气存内，则邪不可干。以下将结合原文分别对病因病机进行论述：

原文第四条“寸口脉沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即主肾，弱即为肝。汗出入水中，如水伤心，历节黄汗出，故曰历节”。血痹于下，则营气不能上承，故脉弱，水气盛则阳气不升，故脉沉。此证以湿留关节为大纲，关节为筋与骨交会之所，寒湿伤筋，故筋痛，伤骨故骨痛；肝主筋，血不行则筋痹，肾主骨，髓日败故骨痹，肝肾不足而脉之沉弱应之。汗出入水中，理解为人身之汗孔，随肺气而张发，当汗孔开泄之时，水渍于外(触冒风冷、居处潮湿、露天就寝、雨淋等)，若体内正气抵御，则涓滴不能渗入，之所以发病者，乃内因正气不足，当凉者浸灌于外，皮中汗液悉化寒水，水寒则伤血，因心为主血之藏，故师曰“如水伤心”。水湿渗入关节阻碍气血运行，所以历节痛，太阳标热郁而欲出，故关节周围发黄汗。本条乃第一因，总结为肝肾阴亏，阳气不足，外感风寒湿邪。

原文第五、六条“趺阳脉浮而滑，滑则谷气实，浮则汗自出。太阴脉浮而弱，弱则血不足，浮则为风，风血相抟，即疼痛如掣。”趺阳脉浮而滑，浮为阳气外出，滑则为谷气实，浮则汗自出，外汗出而内有宿食岂不为阳明腑实证，故此条需与下条原文结合分析，下条太阴脉实则指寸口脉，寸口脉即为手太阴肺经脉，寸口脉浮为风，弱为血虚，风气著于肌理，谷气盛实于内则胃有蕴热，湿热蒸于内，而腑浊不行，故见趺阳脉浮滑，脾主四肢，为统血之脏，湿热蕴于胃，则脾阳不达于四肢，于是营血内停，故脉见浮弱，风束于外，湿不得泄，湿与血并，遂成阴寒，流于关节，故见疼痛如掣。本条乃第二因，总结为胃有蕴热，脾气亏虚，风邪外袭。

原文第七条“盛人脉涩小，短气，自汗出，历节痛，不可屈伸，此皆饮酒汗出当风所致”，身体盛壮结实之人，当多气多血，脉当浮滑而大，今反见涩小者，知胖人多湿，湿胜而脾阳不达所致。短气者乃因酒湿伤肺。自汗者乃风主泄也。汗本太阳寒水，随阳而出，现瘀湿内停，则寒湿不随汗解，未尽之魄汗，一受外风，遂与湿并而流入关节，故手足关节疼痛不可屈伸。本条乃第三因，即阳虚湿盛，外感风邪。

原文第九条“味酸则伤筋，筋伤则缓，名曰泄。咸则伤骨，骨伤则痿，名曰枯。枯泄相抟，名曰断泄。营气不通，卫不独行，营卫俱微，三焦无所御，四属断绝，身体羸瘦，独足肿大。黄汗出，胫冷。假令发热，便为历节也”。酸味本能补肝，使其疏泄调达而无郁塞胀痛之病，但若味过于酸，则疏泄太过，久且不足以养筋，而筋为之缓，病在血液旁泄，故名曰泄。咸味虽能益肾，过食咸味又反伤肾，津液灼烁太甚，髓不足以充骨，骨为之痿，精髓内枯，故名曰枯。血虚精燥，津液亏损，汗液不能达于肌表，故曰断泄。营气不通，卫不独行，则阴弱而阳亦微，肾阳不能统摄水道，故曰三焦无所御。肝阴不能养筋，故四属断绝。血虚而寒湿在下，故身体羸瘦而独足肿大。本条乃第四因，即过食酸咸，伤及肝肾，阴血亏损，血虚湿盛。

2.2 历节病的治疗 《金匮要略·中风历节病篇》中有两条原文论述了风湿历节和寒湿历节。分别以桂枝芍药知母汤祛风除湿、温经散寒和乌头汤温经散寒、除湿止痛。

2.2.1 桂枝芍药知母汤：原文第八条“诸肢节疼痛，身体尪羸，脚肿如脱，头眩，短气，温温欲吐，桂枝芍药知母汤主之”。历节病大率起于皮毛肌腠，阳气不能外达，寒湿遂留于关节，此即肢节疼痛所由来，所谓不通则痛。身体尫羸者，统血之脏久虚，不能营养分肉也。脚肿如脱者寒湿下注之象也。头眩为血虚，气短为湿胜，独胃中尚有浮热，故温温欲吐。方中主治欲吐，余桂、芍、甘草、生姜以通阳而解肌，麻、附、术以开表祛湿，防风以祛风。全方通阳解肌、祛风除湿，兼补虚扶正。夏聪敏等[38]探讨桂枝芍药知母汤治疗骨性关节炎的分子机制结果表明桂枝芍药知母汤通过促进关节软骨生长、修复和代谢、参与细胞增殖、分化、凋亡和抵抗氧化应激、抗炎和调节全身其他免疫系统来干预关节软骨-骨的动态平衡。

2.2.2 乌头汤:原文第十条“病历节不可屈伸，疼痛，乌头汤主之”。历节一证，寒湿痹于关节，阳气痹于肌表。阴痹而阳欲外泄，则热发而黄汗出。阳痹而寒湿阻于筋脉，则疼痛不可屈伸，此为阴寒重症。徐晖[39]用乌头汤加减治疗寒痹型膝骨性关节炎60例，总有效率88.3%，结果表明本方有祛风湿温通经络止痛之功。

总结《金匮要略·中风历节病篇》中的条文，历节病病位在骨关节，与肝脾肾有关，病因为“水寒血败”，内因为“血败”责之于肝肾阴亏、湿热蕴胃、阴血亏虚、阳气不足等；外因为“水寒”即外感受风寒湿邪。分为风湿历节和寒湿历节，治疗分别以桂枝芍药知母汤祛风除湿、温经散寒和乌头汤温经散寒、除湿止痛。

3展 望综上所述，首先从大骨节病的地理分布来看，其病区均地势高、气候寒冷、早年居住环境潮湿，以陕西病区来说，上世纪50、60年代以前当地居民以背靠山坡凿洞而居的窑洞生活为主，这些就奠定了风、寒、湿的外在因素；经济落后、饮食单一、喜食酸咸、饮用水源不洁等易导致人们脾胃损伤，对妊娠妇女而言自身脾胃损伤加之孕期营养不足最易导致胎元先天失养，肾为先天之本，这就为肾虚种下了因；脾肾两虚，土虚肝木不长，精血不生，加之外因风气太过，终致肾、肝、脾虚弱，肾虚阳气不足、卫外不固，机体易受风寒湿三气攻击；阴血亏损，血虚湿盛，寒湿下注，故见身体瘦弱、病变关节肿大变形疼痛。可见仲师所言的历节病从病因病机、临床表现上均与大骨节病有高度相近之处，因此我们发掘仲师治疗历节病的心得运用于大骨节病的治疗，以期造福大骨节病患者。