ST段抬高型心肌梗死后心肌内出血的研究进展

刘雅妮，陈凤英

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）及溶栓/抗栓治疗可有效重建冠状动脉血运，改善心肌缺血状态，是临床治疗ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的主要手段，其有助于降低STEMI患者病死率，但PCI等再灌注治疗可导致STEMI患者出现再灌注心律失常、心肌顿抑及微血管损伤等，增加心肌再梗死、心力衰竭、心源性猝死等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生风险。此外，心肌梗死或缺血后再灌注治疗还可导致微血管结构及功能改变，如微血管梗阻（microvascular obstruction，MVO）、血小板聚集、微血管痉挛、炎性反应及毛细血管内皮损伤等。

研究表明，成功行PCI的STEMI患者微血管损伤发生率约为40%［1］，其中梗死区微血管损伤主要表现为MVO和广泛的红细胞外渗，即心肌内出血（intramyocardial hemorrhage，IMH）［2-3］，且MVO和IMH与梗死面积增大、不良心室重构、射血分数降低及预后不良等有关［4-8］。因此，微血管损伤可能主要包括MVO和IMH，二者均可通过心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）检查明确诊断［2］，其中MVO以无复流现象（no flow phonomenon，NFP）最为常见并备受临床关注，但IMH尚未引起临床足够重视。本文主要综述了STEMI后IMH的病理生理机制、诊断、相关因素及临床意义等，以期提高临床对该病的认识及STEMI治疗水平。

1 IMH的概念

MVO主要表现为NFP，指尽管已进行血运重建并开通了心外膜冠状动脉但仍限制充分组织灌注的微血管改变，其主要与细胞毒性因子突然释放引起血管收缩、心肌细胞水肿、毛细血管内皮细胞肿胀、动脉粥样硬化斑块碎片及表面微栓子脱落而导致中性粒细胞、红细胞和血小板聚集、堵塞血管管腔有关［9］。IMH主要表现为广泛的红细胞外渗，主要由微血管结构及功能完整性遭破坏所致，可在一定程度上反映心肌缺血再灌注损伤程度。有研究者认为，IMH是MVO的一种严重类型，梗死区核心部位IMH会随着MVO进展而进展，且PCI后数小时内IMH范围有扩大趋势［10］。

2 IMH的病理生理机制

IMH的病理生理机制十分复杂，目前尚未完全明确。研究表明，冠状动脉闭塞时间持续超过40 min就会造成心肌细胞不可逆性损伤并以波阵面形式由心内膜向心外膜扩散，同时某些毒性物质突然释放导致血管收缩及中性粒细胞、红细胞、血小板聚集而堵塞血管管腔，心肌缺血进一步加重而导致心肌细胞水肿、毛细血管内皮细胞肿胀及动脉粥样硬化斑块脱落形成微血栓等，最终造成毛细血管内皮细胞凋亡及毛细血管完整性丧失，再灌注治疗后、心肌血流恢复时血流从毛细血管进入细胞内而引发IMH［11］。

CARRICK等［10］通过连续CMR检查发现，STEMI患者MVO严重程度在直接PCI后4～12 h达到峰值并在PCI后2 d保持稳定，发病第10天开始减轻；ØRN等［11］研究发现，与仅在直接PCI后第2天出现MVO的STEMI患者相比，直接PCI后1周内持续存在MVO的STEMI患者左心室不良重构发生风险较高，而IMH严重程度在直接PCI后第3天达到峰值，第10天逐渐减轻。HAMIRANI等［5］通过T2加权成像或T2*成像发现，早期出现MVO的STEMI患者IMH发生率为60%～65%，晚期出现MVO的STEMI患者IMH发生率为50%～55%，而接受再灌注治疗的STEMI患者IMH发生率为35%～40%。

3 IMH的诊断

CMR对组织缺血及出血具有高度敏感性，可在PCI后3～7 d及出院后 3～4个月检出 IMH［12］，CMR 的多种序列如T1、T2及T2加权等均可用于诊断IMH，其中T2序列对IMH的诊断价值高于T1序列，因此T2及T2加权序列在IMH的诊断方面应用最为广泛。

3.1 钆延迟增强心脏磁共振成像（LGE-CMR） CMR可直观观察、量化判断心肌梗死面积、MVO及IMH，而LEGCMR可更准确地评估心肌梗死面积及MVO严重程度，LEGCMR高信号区域低信号核心区常被认为是MVO。

3.2 T2及T2加权序列 正常心肌组织T2序列呈现低信号，STEMI患者由于局部心肌组织血流减少、能量匮乏及心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶功能减弱、细胞膜功能受损而导致离子转运困难、胞内Na+浓度升高、细胞水肿及含水量增加，造成T2序列弛豫时间延长、信号强度增加［13］。T2序列高信号区域低信号核心区常被认为是IMH，而IMH在T2序列呈现低信号的主要原因与血红蛋白分解产物的顺磁效应有关。有学者采用免疫组化方法对急性心肌梗死犬心脏组织进行分析发现，慢性铁沉积可引起巨噬细胞聚集且铁沉积部位存在长期炎性反应［14］。 KALI等［15］研究表明，IMH导致梗死区残余心肌铁可能是造成长期慢性炎症的主要原因，且梗死区残余心肌铁程度与炎症标志物及左心室不良重构有关。BULLUCK等［16］研究发现，STEMI患者中IMH、随访期间梗死区残余心肌铁程度与周围梗死组织中持续升高的T2加权高信号及左心室不良重构有关。

T2及T2加权序列均属无创检查，二者均可区别出血性与非出血性心肌梗死、诊断IMH且敏感性较高，但目前究竟是T2序列还是T2加权序列更适合确定IHM的存在尚未达成共识。O'REGAN等［17］研究表明，心肌梗死后IMH患者由于血红蛋白分解产物造成T2序列弛豫时间缩短、血红蛋白分解产物及高铁血红蛋白的顺磁性效应造成T2序列弛豫时间延长、水肿的心肌组织信号增强等相互抵消、中和后T2信号减弱及对IMH的敏感性降低；而T2加权序列对组织水肿的敏感性较低，但对血红蛋白分解产物敏感性较高，因此与T2序列相比，T2加权序列可能更适合诊断STEMI后IMH。

4 IMH的相关因素

4.1 闭塞冠状动脉开通时间 GARCIA-DORADO等［18］通过69只猪心肌梗死模型发现，冠状动脉闭塞持续时间≥45 min并维持再灌注治疗≥30 min后再灌注的心肌梗死区内出血、红细胞计数在梗死心肌组织的透壁切片中间部分最大并从心外膜到心内膜逐渐减小，但冠状动脉闭塞持续时间＜30 min时行再灌注治疗并未发现明显的红细胞外渗；此外，未行再灌注治疗的冠状动脉闭塞60 min后与90 min后，心肌梗死面积及IMH严重程度并无明显差异，证实冠状动脉闭塞持续时间≥45 min时再灌注治疗与IMH有关，而冠状动脉闭塞持续时间＜30 min时再灌注治疗则有利于防止或减少IMH的发生。

4.2 心肌梗死部位 研究表明，前壁心肌梗死是IMH的独立危险因素，且与单纯前壁心肌梗死患者相比，前壁心肌梗死并IMH患者预后较差，射血分数较低，心力衰竭发生风险及死亡风险较高，而由于左主干或左前降支闭塞常会导致更大面积的心肌梗死，因此部分研究者将该结论与包括IMH在内的微血管损伤联系在一起，认为IMH与更严重的心肌梗死、较差的左心室功能、增大的左心室、较大的梗死面积及短期CMR显示的较严重的MVO有关［3］，因此在设计旨在使IMH风险最低的治疗方案时会将心肌梗死部位作为风险评估的一部分并以此来制定适合高风险患者的可能有效的额外治疗方案［4］。此外，上述研究结果与IMH患者中前壁心肌梗死者所占比例较高无关，因此其不仅适用于评估前壁心肌梗死患者，但STEMI并IMH患者左心室功能恢复情况、死亡及主要不良心血管事件（MACE）发生风险等仍需长期随访研究进一步证实［3，19-21］。GARCIA-DORADO等［18］研究结果显示，直接PCI后IMH发生率约为35%，其认为IMH常出现在直接PCI后，而IMH主要与微血管损伤/MVO、梗死面积、缺血区域存活心肌及心肌缺血时间有关，梗死面积尤其是晚期MVO及其严重程度是IMH最有力的预测因素。GANAME等［20］研究发现，出现IMH的急性心肌梗死患者约50%为左前降支病变，而右冠状动脉病变所致急性心肌梗死患者IMH发生率最低，约为29%。

4.3 高血压 有研究表明，高血压病史与急性心肌梗死患者广泛IMH低风险独立相关，但其病理生理机制可能很难理解：高血压病史并非血管暴露于高血压的真实反映，未察觉及未被治疗的高血压患者很容易被错误分类，一方面这种关系与直觉不符，如之前将高血压与冠状动脉（微）血管重塑及内皮功能障碍相联系［22］、高血压和IMH均与STEMI患者不良预后相关等；另一方面部分高血压患者入院前就已接受药物治疗，可能存在血管紧张素转换酶抑制剂及他汀类药物的保护作用，但入院前使用的治疗高血压的药物除β-受体阻滞剂外，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物及钙通道阻滞剂均与广泛的IMH无关。因此，高血压病史与急性心肌梗死患者广泛IMH低风险独立相关这一结论应谨慎解释。

4.4 GPⅡb/Ⅲa拮抗剂 AMIER等［3］研究发现，成功行再灌注治疗的STEMI患者中约70%出现MVO，但其中只有54%出现IMH，且前壁心肌梗死及围术期使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂是STEMI患者IMH的独立危险因素。IMH及其严重程度与严重的心肌梗死、左心室功能短期内快速下降有关，PCI过程中给予GPⅡb/Ⅲa拮抗剂有利于缩小STEMI患者心肌梗死面积，但GPⅡb/Ⅲa拮抗剂对远期左心室功能恢复及减少MACE发生的效果是矛盾的，且提前给予足量双联抗血小板治疗并不能有效降低STEMI患者病死率［23-26］，因此GPⅡb/Ⅲa拮抗剂更易导致STEMI患者出现IMH。近期研究证实，STEMI患者经GPⅡb/Ⅲa拮抗剂治疗后再给予强有力的抗血小板治疗与IMH有关［27-28］。

5 IMH的临床意义

再灌注治疗技术出现之前，尸检研究很少发现出血性心肌梗死，溶栓及再灌注治疗技术兴起后，尸检研究中出血性心肌梗死检出率明显升高。有研究表明，直接PCI后IMH主要由严重心肌缺血后心肌再灌注治疗及微血管损伤共同作用所致，约81%的IMH患者同时存在MVO，但仅存在MVO的患者心肌梗死面积较小，且通过T2加权图像发现的IMH与不良心室重构、不良预后密切相关［11］。CARRICK等［10］研究表明，与通过T2加权成像发现的MVO相比，IMH与不良临床转归相关性更强。此外，病理生理机制构成了现代影像学成像技术尤其是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的基础，但目前MRI尚未被确立为诊治急性心肌梗死的常规检查手段，而由于MRI尤其是CMR可提供持续的、可靠的病理生理信息，因此其在诊断、治疗STEMI患者IMH及评估其预后方面的应用前景广阔。

6 小结与展望

目前，关于MVO和IMH预防或治疗方法的研究报道较少［29］，且关于STEMI后IMH的临床研究随访时间多为6个月～1年，因此IMH的病理生理机制、诊断、相关因素及临床意义等仍需更多大样本、多中心研究进一步证实，而探讨诊断STEMI后IMH的“金标准”并进行量化评估对于指导临床治疗及阐述其与不良心室重构、充血性心力衰竭、MACE的关系等具有重要意义。