分化型甲状腺癌的诊疗进展

王俊起

天津市第一中心医院核医学科（天津300192）

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的发病率在全球范围内不断增加，新发现的甲状腺癌中大多数（＞90%）是乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）［1］。有观点认为甲状腺癌发病率的迅速增加与过度诊断有关；但是，过去十年的证据也表明，甲状腺癌发病率的增加并不仅仅是过度诊断造成的，晚期乳头状癌的发病率和死亡率也在上升，而且，低风险甲状腺癌的发病率升高，也不能单靠过度诊断来解释［1-2］。

本文就目前DTC 管理中的一些热点问题进行综述，包括分子检测与DTC 治疗方案的选择，DTC的危险度分层，甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的手术时机选择和积极监测，低危DTC 的手术切除范围，DTC 的放射性碘治疗，放射性碘难治性DTC 及其分子靶向治疗。

1 甲状腺结节的细胞病理诊断

可疑恶性的甲状腺结节一般需要进行细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）评价，并使用贝塞斯达系统（the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology，TBSRTC）报告甲状腺细胞病理［3］。TBSRTC 结果分为六类，根据近10年的文献和2016年提出的“具有乳头样核特征的非侵袭性甲状腺滤泡性肿瘤（non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）”的概念，2017 版TBSRTC 调整了每个类别的恶性风险［3］，Ⅰ类结节的恶性风险度由旧版中的1%～4%调整为5%～10%［3］。细胞病理学上的不确定结节（Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ类）恶性风险以两种方式呈现［3-4］：如果NIFTP 被归类为非恶性，贝塞斯达Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ类结节的恶性风险分别为6%～18%、10%～40%和45%～60%的；如果NIFTP 被认为恶性，那么贝塞斯达Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ类结节的恶性风险分别为10%～30%、25%～40%和50%～75%。NIFTP 在细胞病理学上主要表现为Bethesda Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ类，所以NIFTP 对于Ⅵ类结节的恶性风险评估影响不大，仅从97%～99%轻度下落至94%～96%。

2017年的TBSRTC 建议对贝塞斯达Ⅲ和Ⅳ类病灶进行分子检测，以确定是否进行手术治疗。该版对于Ⅴ和Ⅵ类结节手术切除范围的建议有所放松［3］，这主要是基于2015 版ATA 最新甲状腺癌诊治指南中允许对低危甲状腺癌仅行腺叶切除，分子检测发现的基因突变对Ⅴ和Ⅵ类结节治疗方式的选择、危险度分层和判断预后方面的作用也越来越重要［5］。新版TBSRTC 体现了ATA 最新指南关于甲状腺癌的建议以及NIFTP 概念出现后的变化，并强调了分子检测的意义。甲状腺FNA 细胞病理学诊断对诊治甲状腺结节至关重要，但在我国TBSRTC 的应用还未普及，对临床的指导意义尚未充分发挥。规范地开展甲状腺细胞病理学诊断，总结我国人群的细胞病理学数据，是实现甲状腺结节的合理诊治的基础。

2 分子检测

对于FNA 不确定的细胞学结果，建议使用基因组DNA 进行点突变或易位（染色体重排）的分子检测，或用RNA 进行基因表达谱分析，这些基因检测方法越来越多地用于指导外科手术治疗，目前已有多项商业化分子检测技术-基因芯片（gene panels）。

基因表达分类器（gene expression classifier，GEC）是第一种商用的分子检测方法，其结果分为GEC 可疑基因或GEC 良性基因。初步多中心研究显示，贝塞斯达Ⅲ和Ⅳ结节的GEC 为良性时的阴性预测值为95%，结果为GEC 可疑时的恶性率为40%。因此，GEC 检测可以作为细胞学不确定患者的排除试验［6］。

第二种商用的分子检测的方式是鉴定体细胞基因突变（如BRAF 和RAS 基因）和基因重排（如Pax8-PPARG 和RET-PTC 重排），包括ThyroSeq、ThyraMIR、ThyGenX 和Rosetta GX Reveal。研究比较多的是ThyroSeq 芯片，随着DNA 测序技术的发展和更多基因的加入，目前第三代ThyroSeq 基因组分类器（Thyroseq v3）的敏感性比前两代有明显提高。DAVID 等［7］研究表明Thyroseq v3 的使用有助于避免60%的贝塞斯达Ⅲ和Ⅳ类结节的手术。Hürthle 细胞癌具有自己的分子特征，这与其他类型的DTC 不同，临床上更具侵袭性，其GEC 检测结果常常归为可疑。因此，基因组测序分类器（genomic sequencing classifier，GSC）越来越多的用于Hürthle 细胞的鉴别［8-9］。

与DTC 预后密切相关的基因突变主要为BRAF、TERT 和RAS 突变［10-12］。BRAF 突变与淋巴结转移、被膜外侵犯、更高的肿瘤分期、放射性碘难治性疾病和肿瘤复发均有密切关系。BRAF 和TERT 突变共同出现具有协同作用，使患者预后更差。单独RAS 突变一般临床预后较好，但与BRAF、TERT 协同突变时，预后不良的可能性也会明显增加。基因突变的存在与否，是患者死亡风险和复发风险评估的重要判断标准［13-14］。随着分子检测技术的发展，分子特征驱动的精准化个体诊断与治疗将具有更广阔的应用前景。

3 危险度分层

美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟（AJCC/UICC）第八版有关DTC 肿瘤分期部分进行了重要的修改，其目的是改善死亡风险分层，第八版修订的实施预计将导致大约30%～40%的甲状腺癌患者分期下降［15］。这些修改的总体目标是提高该系统对死亡率预测的准确性，避免将一小部分肿瘤患者归为高风险。由于DTC 具有较低的侵袭性和肿瘤死亡风险，人们对DTC 预后的关注由死亡风险逐渐转向复发风险。

2015 版ATA 指南提出了一种改进的初始风险分层系统。该系统根据肿瘤大小、甲状腺外侵、淋巴结转移、组织病理学特征以及分子检测结果预测肿瘤复发风险。当甲状腺结节最大直径＞4 cm和（或）甲状腺向外侵犯的表现时，肿瘤的复发风险由低危变为中危或高危。超声发现异常（转移）淋巴结是高危证据，其像图特征包括脂肪门的丢失（表示肿瘤的浸润阻断淋巴流动）、囊性淋巴结、有点状微钙化的淋巴结和/或周围富血供。颈部转移性淋巴结长与短轴之比＜2.0，或短径＞10 mm的侧室淋巴结或短径＞8 mm 中央区淋巴结，则认为可疑的颈部淋巴结［11］。超声结果依赖于操作者经验，并且受到骨骼或气体解剖结构的限制，颈部和胸部CT（平扫和强化）风险评估有时是必要的［11，16］。碘造影剂可能会推迟放射性碘（RAI）的后续治疗，但CT 成像的益处会超过延迟治疗的潜在风险。有研究认为静脉注射碘造影剂后1 个月尿中的碘排泄量很低，足以允许使用RAI［11，17］。但此时虽然尿碘量很低，但不能说明甲状腺组织（正常或肿瘤）的摄碘不受影响，一般至少在应用造影剂后3 个月才可以进行RAI 治疗［18］。为了减少碘造影剂检查对后续RAI 治疗的影响，核磁共振（MRI）强化（非碘造影剂）可能是更好的选择。BRAF 或TERT 突变与DTC 死亡和复发风险密切相关，2015 版ATA 指南将BRAF 或TERT 突变与原发灶大小、腺外侵犯等细化肿瘤特征整合纳入复发风险分层，用以评估预后及决策131I 治疗［11，19］。我国2014 版指南［20-21］也将BRAF 基因突变纳入复发风险分层，作为指导DTC131I 治疗的权重因子。复发风险分层意义是可预测肿瘤复发概率，并对术后是否进行放射性碘（radioiodine，RAI）治疗、TSH抑制治疗的程度及时间、复查的周期提供个体化指导。

风险评估是一个动态的过程［11，22］。在长期随访期间，即使最初表现出高风险的患者也可以被重新归类为低风险，而且这时他们的随访可能没有原先计划的那样密集，但这些患者仍然需要终身监测。

4 甲状腺外科手术

新诊断的DTC 患者是否手术及手术切除范围仍有争议。主要包括：甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）手术切除范围以及进行积极监测时的条件选择；低危甲状腺癌（T1-T2 肿瘤，无淋巴结转移的临床证据）是甲状腺叶切除术还是甲状腺全切除术；预防性中央室颈淋巴结清扫的适用范围。

4.1 甲状腺微小乳头状癌的手术治疗和积极监测PTMC 的发病率在过去几十年中大幅增加，但总体预后一般都比较好。PTMC 是进行甲状腺叶切除术还是甲状腺全切除术，仍然有一定争议，更多的证据建议叶切除术是合适的。HAY 等［23］研究表明甲状腺全切除术和术后RAI 治疗与降低甲状腺癌复发的风险无关，它们对甲状腺微小乳头状癌患者来说是不必要的。另外WANG 等［24］研究发现接受部分甲状腺切除术患者5年和10年的特异性生存率分别为99.6%和99.3%，患者的总体生存率与普通人群相似。

鉴于PTMC 进展缓慢和总体预后很好的特点，有学者对其进行了积极监测（Active surveillance）的研究。ITO 等［25］对340 例低危PTMC 患者进行了观察研究，平均随访74 个月，只有31 例（9.1%）患者肿瘤增大（定义为肿瘤增大3 mm），7 例（2.1%）发生淋巴结转移。在该作者随后的另一项研究中，对1 235 例低危PTMC 患者进行了观察，研究结果表明，较轻的年龄（＜40 岁）是疾病进展的独立预测因子，年龄较大的PTMC（≥60 岁）患者比＜60 岁的患者更适合进行积极的监测而非手术治疗；所有年龄的患者都可以接受积极的监测，并有机会进行挽救手术，而不会影响患者的长期预后［26］。ODA 等［27］研究也表明，对于低危PTMC，包括那些在发现进展后接受挽救手术的患者在内，进行积极监测的PTMC 患者没有显示出危及生命的复发或远处转移，也没有患者死于甲状腺癌。与之相对应的是，在接受即时手术的患者中，不良事件的发生率明显高于那些进行积极监视的患者，同时其整体医疗费用也明显高于积极监测。

2015 版ATA 指南建议［11］，对于PTMC，在没有甲状腺外侵犯、N0（没有淋巴结转移）、没有对侧叶转移、没有家族史和颈部放射治疗史情况下，积极监测是一种可行的、合理的处置策略；如果需要手术则甲状腺叶切除术是适合的术式［11，23-24］。2016年版中国甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识对国内PTMC 的诊断治疗提供了建议［28］。专家共识推荐直径≥5 mm 的PTMC 可行FNAB。对于低危PTMC，且患者心理压力不大、能积极配合时，专家共识建议可以密切观察，但共识规定肿瘤直径≤5 mm 是低危PTMC 的必备条件。与2015版ATA 指南相比，2016 版国内专家共识更强调对PTMC 的积极诊断和手术治疗，对于PTMC 积极监测策略则比较谨慎，造成这种差异的原因可能与具体的社会经济环境有关，也可能与人口生物学特点有关，这仍需要更多的设计严格的对照研究进行说明。考虑到手术可能带来的经济和心理负担以及术中和术后的并发症，对于低危PTMC 在充分沟通并尊重患者意愿的情况下，应当采取更谨慎的态度，即使需要手术也应该选择经验更丰富的专科医院或专科医生。

PTMC 处理目前尚存在不同意见和倾向，具体手术方式的选择以及是否选择进行积极监测需结合临床分期、危险度分层、分子检测结果以及患者的接受度综合考虑，其中分子检测诊断基因突变在其临床决策中的作用可能越来越重要。对于低危甲状腺微小癌，没有BRAF 等基因突变，可以选择积极监测，若有BRAF 基因突变则应考虑腺叶切除；如果存在侵袭性较强的基因突变，如BRAF、TERT 协同突变等，则应考虑甲状腺全切除术。

4.2 低危DTC 的甲状腺切除术低危DTC 患者定义为肿瘤＞1 cm 和＜4 cm（最大直径），无甲状腺外侵犯，无临床或影像学淋巴结转移的证据。先前指南主张将甲状腺全切除术作为对几乎所有PTC ＞1 cm 患者的初次手术治疗，因为甲状腺全切除术与提高生存率和降低复发率有关，甲状腺全切除术有利于术后RAI 的利用和长期随访。与先前的指南形成鲜明对比，目前的2015 版ATA 指南建议允许对低危PTC 进行甲状腺叶切除术或甲状腺全切除术［11］，在接受甲状腺叶切除术或甲状腺全切除术的低危DTC 患者中，生存率方面没有显著差异［29-30］，对于低风险的PTC 患者，甲状腺叶切除术也是一种合理的选择。欧洲专家对于2015版ATA 指南的此点建议持反对意见，他们认为这样做会妨碍术后可能的RAI 治疗、可能仍需要彻底的甲状腺切除术、多数情况并不能避免术后甲状腺素替代治疗以及支持叶切除术的证据存在明显局限性［31］。低危DTC 患者甲状腺切除范围的欧美学者观点存在分歧，造成这种不一致的原因可能是考虑问题的侧重点不同：ATA指南是基于目前现有的证据和低危DTC存在过度诊断和治疗的现状，从减轻整体社会经济负担和手术可能带来的合并症风险出发的；欧洲专家则从有风险的个体角度出发，强调目前现有证据尚不能区分出真正有风险的患者，如果完全按照ATA 指南的建议，则可能使有风险的患者近期或远期处于转移或复发的风险中，同时不能从放射性碘治疗中获益。因此，在ATA指南建议基础上，这方面仍需要寻找更多长期数据支持，以及遵循在诊治过程中充分考虑患者意愿情况下的个体化原则，其中分子检测基因突变的作用可能越来越重要。对于低危DTC，若无基因突变，则考虑腺叶切除；若存在BRAF、TERT等基因突变，则考虑甲状腺全切除术更合理。

4.3 预防性中央室颈淋巴结清扫术大约50%的PTC 患者报告有区域性淋巴结转移。淋巴结转移与复发率增加和长期生存率降低有关，尤其是在较年轻的患者（＜55 岁）。目前一致的意见是，当有临床或影像学证据显示淋巴结累及时［11］，应在中央和（或）侧室进行治疗性颈淋巴结清扫。在无淋巴结转移的临床证据时不建议进行预防性侧室颈淋巴结清扫，而此时是否进行预防性中央室颈淋巴结清扫（prophylactic central compartment neck dissection，pCCND）仍然存在争议［32］。

根据目前现有数据，pCCND 适应症的建议已经更新。2015年ATA 指南指出这些患者中应该进行pCCND 的治疗：晚期原发肿瘤患者，侧室颈淋巴结受累的患者，或pCCND 对患者后续进一步的治疗计划有帮助时。原发肿瘤比较小（T1 或T2）、无周围侵犯、无淋巴结转移的PTC 患者，可以仅甲状腺切除而不用进行pCCND［11］。总之，有选择的进行pCCND 的方法是更恰当的，这些数据可用于风险分层和指导后续治疗。是否进行pCCND，应该在充分采取患者的意愿和选择情况下，由包括内分泌专家在内的多学科的团队来决定。

5 放射性碘（radioiodine，RAI）治疗

按照治疗目的不同RAI 治疗可分为三类：清除正常甲状腺残留组织治疗（清甲）、清除可疑的或不确定的癌灶的治疗（辅助治疗）和清除已知甲状腺癌灶治疗（清灶）。

5.1 RAI 清除甲状腺残留组织治疗（radioiodine remnant ablation，RRA）RAI 能消除残留的正常甲状腺组织，使血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）达到检测不到的水平，这有助于甲状腺癌残存或复发的监测。RRA 后还能进行131I 全身扫描，发现并有可能摧毁任何隐匿的肿瘤细胞巢，从而改善长期结果。但2015 版ATA 指南建议应根据患者个人风险选择性使用RRA［11］。该指南认为，RAI 在没有转移的PTMC 患者的治疗中没有作用，决定使用RRA 的依据是患者个人预后因素和术后6 周测定的血清Tg 水平。当血清Tg 水平无法检测到或非常低时，可以避免使用RRA 治疗［11，20-21］。但是该指南证据中存在不确定性和模棱两可之处，这样做会使一些有风险的DTC 患者可能无法从RRA 中获益［18，31］。因此，目前仍需要更多前瞻性的、设计严格和长期随访的研究数据，以便比较准确的识别那些低风险的DTC 患者。

5.2 RAI 清除可疑的或不确定的癌灶的治疗—辅助治疗（radioiodine adjuvant treatment）RAI 辅助性治疗定义为：在所有已知的原发肿瘤组织和转移灶经手术切除后，用RAI 破坏可能出现或可能不出现的亚临床肿瘤。辅助治疗的目的是提高疾病特异性存活率，降低复发率。RAI 辅助性治疗是为了一种风险，而不是针对已知的疾病［33］。因此，选择辅助治疗之前要对DTC 患者复发风险和死亡风险进行评估，也要对RAI 治疗可能对患者的病程产生有意义影响进行预测。其他是否选择RAI 辅助性治疗的重要因素包括：患者意愿、超声检查的可用性和质量、甲状腺球蛋白检测、经验丰富的甲状腺外科医生和当地疾病管理小组的偏好等。RAI 辅助治疗的有益效果最容易在中-高危患者中得到证实。在低风险患者中，并没有显示辅助治疗对疾病相关病死率的显著影响。

5.3 RAI 清除甲状腺癌远处转移和复发病灶（清灶）的治疗RAI 仍然是具有摄碘能力的DTC 远处转移的一线治疗手段。通常，准备进行治疗之前患者应停用甲状腺素，这样能使体内促甲状腺素（TSH）水平升高，TSH 使转移瘤细胞的摄碘能力增加。虽然有数据表明，给患者注射人工重组TSH（rhTSH）也同样能达到这种效果［34］，但目前支持这一结论的证据仍然不足，2015 版ATA 指南尚不建议在转移性DTC 患者中使用rhTSH［11，35］。与此相反，欧洲专家更多的支持rhTSH 的应用，理由是避免甲状腺功能低下和生活质量下降，而不明显牺牲治疗结果［18］。RAI 治疗远处转移的活度可以用个体化剂量法计算，也可以用固定的经验性剂量［36］。我国和欧洲的指南建议结合患者个体化病情确定RAI 剂量或基于病灶吸收剂量计算法确定剂量［18，21，35］，这样做能够使患者获得最大的效价比和最小损害。

5.4 RAI 难治性DTC（radioiodine-refractory DTC）与分子靶向治疗RAI 难治性DTC 定义为：肿瘤组织完全不摄取RAI；肿瘤组织混合型RAI 摄取；肿瘤组织退化性摄取RAI（在没有稳定性碘干扰的情况下，以前摄取RAI 的肿瘤组织失去摄取RAI 的能力）；或肿瘤组织摄取RAI，但RAI 治疗后病情仍然恶化［11］。DTC 具有RAI 难治性的特征是对患者进行危险度分层的重要条件，但并不一定作为是否推荐RAI 治疗的标准［18，33］。有些情况下具有RAI 难治性表现的患者是能够通过RAI 获益的，需要仔细分析可能导致RAI 难治性DTC 表现的各种因素，尽量发挥RAI 对具有难治性特征患者的有益之处。

在排除了各种干扰因素所致的RAI 难治性DTC 表现的情况下，当患者在多个部位发生疾病恶化时，应考虑使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗。美国FDA 已批准两种多靶点TKIs 已被批准用于治疗难治性DTC：索拉非尼和乐伐替尼（sorafenib and lenvatinib）［37-38］。2017年3月，中国国家食品药品监督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）也批准了索拉非尼这一适应证。乐伐替尼在中国的Ⅲ期临床研究正在开展中［39］。然而，多靶点TKI 也有明显副作用，在使用这些药物方面要更好地了解这些不利影响的危险因素。对于BRAF 基因突变型肿瘤，可以使用特定的抑制剂，达到肿瘤细胞能够恢复RAI 摄取。司美替尼（selumetinib，选择性分裂原活化抑制剂）和达拉非尼（dabrafenib，选择性BRAF 突变肿瘤抑制剂）已被证明能增加难治性肿瘤组织对RAI 的摄取，这些令人鼓舞的药物目前正在研究中。阿帕替尼是中国自主研制的一种新型小分子TKI［40］，初步结果证实了其治疗难治性甲状腺癌的短期、快速的疗效。目前，国内已开展阿帕替尼的Ⅲ期临床研究。纳米粒子应用于肿瘤的诊断和治疗受到越来越多的重视［41］，纳米医学在RAI 难治性甲状腺癌的成像以及治疗领域有着巨大的潜能，为靶向治疗、诊疗一体化提供了现实基础。随着分子靶向治疗技术的不断发展，RAI 难治性甲状腺癌的个体化、综合化治疗使得患者的生存率和生存质量有了显著提高。

6 结论

DTC 的手术适应症、切除范围、术后RAI 的使用和随访等问题，需要根据分子检测证据、患者危险度分层、外科医生的经验水平以及患者的接受认可程度选择更加个性化的策略。处于低风险患者处理趋向保守：手术范围缩小（甚至不做手术）、RAI 的使用减少以及随访强度降低。另一方面，对于高风险分层和RAI 难治性DTC 患者现在有了更广泛的治疗方案，包括更积极的手术治疗、更积极合理的RAI 治疗、多靶点TKI 治疗、选择性BRAF 抑制剂、联合治疗等。