多发性肌炎/皮肌炎相关性间质性肺病研究进展

邓敏灵，曹文富

（1.重庆医科大学2016级硕士研究生，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400042）

多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）是一类发病原因和机制尚未明确的，以对称性四肢近端肌无力为特征性表现的慢性炎性肌病，是以侵犯横纹肌为主的系统性自身免疫性疾病，除肌肉和皮肤外，可累及心、肺、肾、消化道、关节等全身多个脏器和系统，尤其是肺。间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一种主要累及肺泡及其周围组织、肺间质的疾病，以活动后呼吸困难为主要表现，常继发于各种结缔组织疾病。多发性肌炎/皮肌炎相关间质性肺病（PM/DM-ILD）的发病率高达20%～78%，可发生于病程的任何阶段，是影响其预后的最重要因素[1]，具有广泛多样的临床过程，通常预后不良，也是导致死亡的主要原因[2-3]，据报道其致死率超过40%。目前西医对于PM/DM-ILD的治疗没有国际通用指南，一般主张糖皮质激素联合免疫抑制剂，但疗效不佳。近年来的研究表明中医治疗PM/DM-ILD能取得良好的临床疗效。本文就PM/DM-ILD的发病机制、分类、血清学特点、诊断及治疗几个方面作简要综述。

1 发病机制

PM/DM-ILD确切的发病机制尚不明确。目前认为其发病涉及多种免疫细胞、细胞因子、自身抗体、环境因素和遗传背景。许多研究都集中在PM/DM中诱导ILD的细胞免疫系统的组分。在PM中，CD8+T细胞，CD68+细胞和TNF-α细胞与肌肉炎症密切相关[4]。与PM相比，DM的肌肉组织血管周围区域CD4+T细胞和B细胞数量明显增加[5]。最近研究发现，CD8+T细胞和CD68+细胞在PM和DM的肺组织中占优势，进一步证实了PM和DM与肺组织之间发病机制的相关性，并可能促进了PM/DM-ILD的发展[6]。

2 临床及病理分型

临床分型：PM/DM-ILD分为四个亚型，即急性或者亚急性型、缓慢进展型、缓慢进展型急性或亚急性加重型、无症状型；其中急性或者亚急性型（A/SIP）进展迅速，预后差，半年生存率仅为40.8%～45.0%[7]。病理分型：非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（BOOP）、弥漫性肺泡损伤（DAD）、常见的间质性肺炎（UIP）及混合变异。ILD的病理类型对预后判断有重要作用，BOOP、NSIP患者对激素和免疫抑制剂的反应较好，而DAD患者病情多发展迅速，治疗效果差、死亡率高[8-10]。

3 血清学特点

自身抗体检测对PM/DM发生风险的评估，初治反应的预测及预后可提供重要帮助，主要包括肌炎相关性自身抗体（MAA）和肌炎特异性自身抗体（MSA）。MAA如抗SSA，抗U1RNP，抗Ku和抗PM-Scl，常提示可能合并的其他的结缔组织疾病。其中抗Ku抗体检测阳性的患者易合并ILD[11]。MSA抗体包括抗ARS（抗PL-7，Jo-1，PL-12，KS，EJ，OJ和其他ARS抗体）、抗MDA5，抗SRP，抗TIF1-g，抗-Mi-2，抗SAE，抗NXP-2和抗HMGCR抗体。在抗ARS中，抗PL-7，Jo-1，PL-12，KS，EJ，OJ，几乎均与ILD的发生密切相关。其中抗Jo-1抗体阳性率最高，约占60%～80%，合并ILD的发病率也很高。国外研究表明，血清抗Jo-1、PL-7、PL-12、KS、EJ阳性的PM/DM患者的ILD发生率分别为84%、95%、84%、100%、100%[13]。在PM/DM-ILD中，抗ARS抗体阳性患者通常经历慢性病程，对激素治疗有反应、预后尚可，但会复发。抗MDA5抗体，又称抗CADM-140抗体，仅在患有DM或无肌病型皮肌炎（CADM）患者中阳性表达，与快速进展性的ILD相关，因此，抗MDA5抗体可作为DM和急性ILD患者特异性的生物标志物。抗MDA5抗体阳性的患者对激素及免疫抑制剂的反应通常较差，是DM合并ILD死亡的独立危险因素。最近有研究提示，其他的血清学标志物如血清铁蛋白、KL-6，MCP-1，SP-A，SP-D、也是作为PM/DM合并ILD的有效标志物[14-16]。

4 诊断技术

PM/DM诊断主要参照国际肌病协作组建议的IIM分类诊断标准。间质性肺病的诊断主要根据临床症状、体征、影像学表现及组织病理学检查。疾病早期临床症状通常不明显，往往在病情加重后才出现咳嗽、咳痰、进行性呼吸困难等症、两肺有固定的细湿罗音。因此，辅助检查对于间质性肺病的诊断很重要。目前认为，高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）是诊断ILD的影像学金标准，可以评估病变程度和提示可能的病理类型，特异性和敏感性均高达80%以上，为首选检查方法[17]。国内外报道表明，ILD的影像学表现随病情的发展变化而有所不同[18-19]。在病变急性期，表现为磨玻璃状、小叶间隔增厚、颗粒状及结节状影；网状和线状阴影则是以间质改变为主，并向纤维化进展的过渡时期；蜂窝状及网格状阴影则表明病变进入了晚期；而胸腔积液、胸膜增厚也属肺间质变中较为常见的征象。除了肺脏的HRCT外，肺功能检查亦能帮助临床医生早期识别PM/DM-ILD的发生。发生ILD后，肺功能检查多提示总肺活量下降，限制性通气功能障碍及一氧化碳弥散量减少，且总肺活量降低一般要比胸部HRCT出现异常更为常见，并可发生在胸部HRCT出现异常之前。支气管肺泡灌洗（Bronohoalveolarlavage，BAL），又被称为“液性肺活检”，在ILD的诊断中，通过对支气管灌洗液的分析，再结合其临床表现、影像学特点可以支持某种特异性的诊断。PM/DM的研究结果显示，50%～100%的PM/DM-ILD患者的支气管灌洗液提示中性粒细胞及淋巴细胞升高[20]。肺活检虽是其诊断的金标准，但不论是经支气管镜或者是外科手术，都是有创性检查、风险较高，故在临床应用中受到一定限制。

5 临床治疗

5.1 西医治疗

关于PM/DM并发ILD西医治疗，专家们建议激素联合免疫抑制剂[21]。对于缓慢进展型、无症状型ILD，可予以糖皮质激素（一般起始为泼尼松1～2mg/（kg·d））联合硫唑嘌呤或者吗替麦考酚酯片；对于急性/亚急性型PM/DM合并ILD患者，建议采用大剂量激素冲击治疗（甲泼尼龙，1g/d）静脉输注，3～5天后，续以足量激素[泼尼松，1mg/（kg·d）]，并联合CTX、钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素A）静脉给药治疗，并可视情况给予人丙种球蛋白治疗。但目前有关糖皮质激素的使用剂量、减量方法、维持治疗时间未达到共识，联合他克莫司、MMF、AZA等免疫抑制剂的疗效，报道也存在差异，仍在探索中。生物制剂治疗PM/DM并发ILD是基于免疫病理学基础的，近几年越来越多的学者发现利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）能够治疗PM/DM并发的ILD，尤其是抗Jo-1抗体阳性患者[22]。抗TNF-α制剂由于可能诱发或加重ILD，对PM/DM并发ILD的研究较少，其他类型的生物制剂如巴利昔单抗、阿贝西普等，仅限于少量个案报道，缺乏大量的临床数据证实。对于终末期的间质性肺病，若药物均不能奏效，必要时可考虑肺移植。

5.2 中医治疗

中医无与PM/DM-ILD相对应的病名，多数学者依据其临床特点将PM/DM-ILD归于“肺痹”或者“肺痿”的范畴。中医认为，肺在体合皮，若皮毛感邪、邪气向内传至于肺，则肺宣发肃降功能失司，发为肺痹；脾在体合肌肉，若脾失健运、不仅四肢肌肉失养，且不能散精归肺，肺燥叶枯，日久则发为肺痿。肺属金，脾属土，土生金。故若肺病而脾虚，可用“培土生金”之法，健脾养肺。宋康教授认为，痰瘀为发病的关键病理因素，当痰瘀博结、阻滞肺络、气血不畅，则为痿痹；若久病肺虚、肺痿不振，则发为肺痿，然临证多两者兼有，故总属本虚标实[23]。PM/DM-ILD是以肺脾肾三脏之虚损为本，痰瘀之形成为标，伴或不伴外邪侵犯于肺脏之证，治疗上运用补肺汤、百合固金汤、千金苇茎汤等方剂加减化裁，联合活血除瘀、止咳祛痰平喘之药，采用宣肺、下气、软坚、清解、健脾、温补之法，在临床上达到了标本兼治的目的。单味中药的运用上，多予以当归、川芎、牡丹皮、丹参、桃仁、郁金等活血之品。现代药理研究证实，活血化瘀类中药能改善微循环、增加血氧含量、抗血小板聚集、促进血浆蛋白溶解作用，从而减少成纤维细胞增生[24]，因而成为PM/DM-ILD的基本用药。也有研究证明，雷公藤具有抗纤维化、抑制免疫的作用，与激素或免疫抑制剂合用治疗PM/DM能起到增强疗效的作用。韩桂玲等[25]采用益气活血之肺痿方联合糖皮质激素治疗PM/DM-ILD患者，对照组30例仅给予醋酸泼尼松片口服治疗，治疗组40例给予醋酸泼尼松片口服+肺痿方（西洋参、三七粉、山茱萸、五味子、紫菀、麦冬、白果、炙甘草）煎服治疗，疗程3个月，结果显示，两组临床、影像、肺功能综合评分较治疗前均明显下降，而治疗组下降更为明显（P＜0.01）。治疗过程中，对照组的不良反应率为67%，治疗组为35%。两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。韩颖明[26]将PM/DM-ILD患者随机分成两组，对照组予以泼尼松片口服，观察组则在对照组的基础之上联用温肺通痹汤，连服3个月，结果显示，中医证候评分及血浆IL-6、TNF-α下降水平均明显优于对照组，且不良反应发生率明显降低。

间质性肺病是PM/DM患者最常见、最主要、也是最严重的并发症，临床疗效不佳，尤其是并发急性进行性间质性肺病，病情凶险，预后较差，需要寻找更好的治疗方法，以改善患者的生存质量、提高生存率。中医治疗虽然能改善PM/DM-ILD临床症状、延缓肺功能损伤进展，但目前的临床研究样本量小、观察周期短、缺乏统一的疗效评价标准，更缺少大样本、多中心、随机、双盲对照试验，因此，需要设计更科学的临床试验方案，制定统一的疗效评价标准，扩大样本量，延长观察期，临床多中心协同，才能为中医治疗PM/DM-ILD提供更为详实的循证医学证据，从而发挥中医治疗的优势。