腰硬联合麻醉后发生肢体幻像现象的影响因素及发生机制研究进展*

李玲霞 ，高东梅 ，胡 彬，苏鸿莉，代玲杰

1.延安大学附属医院麻醉科(延安716000)；2.延安大学附属医院疼痛科(延安716000)

肢体幻像的概念在20世纪20年代年代已经提出，其发生是由于体像的产生出现障碍。体像是指与身体各部位姿势和运动有关的意识行为(Bodyimage)，体像是从幼年时期开始逐渐积累起来的基于以往经验的记忆像(Memory image)与上行感觉系统不断得到的外部信息所产生的知觉像(Perceptual image)共同契合而形成。在正常情况下，内部与外部的感觉信息，如视觉、触压觉及本体感觉等感觉信息所形成的知觉像与以往经验所形成的记忆像在脑或脊髓的体像模式产生结构中共同作用，从而形成正确的体像。当中枢神经系统脑或脊髓、神经根神经节及其周围神经或远端触压觉等神经末梢中的任一部位损伤时，都有可能使正常的上行信息传导通路或下行运动通路传导障碍，尤其是感觉传导通路障碍，会直接影响知觉像的正常形成，使记忆像得不到修正，从而产生错误的体像，导致肢体幻像现象的发生。临床上肢体幻像的发生常见于中枢神经系统如脑和脊髓损伤、四肢创伤等导致的截肢术后。其发生机制可能是：①从身体远端神经末梢至脊髓之间的神经受损，传导位置和运动觉的机能通路发生变化。②由于脊髓受损，使位置觉和运动觉在传导上发生突触的联结错误。③中枢神经系统受损，主要是脑部，不能形成正确和及时的认知。而本文腰硬联合麻醉后产生的肢体幻像现象的发生可能与局麻药物作用的部位脊髓或DRG有关。1937年，外科医生Soresi首次采用硬膜外腔穿刺注入局麻药后，穿刺针继续进针并突破蛛网膜下腔后再次注入局麻药，这就是后来被称为的腰麻复合硬膜外麻醉(CSEA)。1981年，Bronnridge首次采用二间隙二针法CSEA麻醉进行剖宫产手术，而后Rawal和Coates将其改良为同一间隙并应用于临床。直到1992年Jedeikin和Lifschitz发明的带有背孔的Tuohy针使CSEA麻醉方式走向成熟。在我国，CSEA在20世纪80年代开始广泛应用于临床麻醉。腰硬联合麻醉在临床应用多年，然而腰硬联合麻醉后肢体幻像现象却极少引起临床医生重视。

1 局麻药物的可能作用机制

局麻药物是的化学结构主要由三部分构成：氨基团、中间链和芳香基团。氨基团决定局麻药的疏水亲脂性，中间链决定局麻药的代谢途径并影响其作用强度，而芳香基团是局麻药的亲脂疏水性的主要结构。局麻药有很多种，依据局麻药物化学结构中中间链的不同分为：酯类和酰胺类。局部麻醉药物的理化性质和药理作用由其结构决定，脂溶性越高，麻醉作用越强；蛋白结合率越高，麻醉药物作用时间越长。关于局麻药的作用机制，一直以来研究很多，提出的学说达上百种，如Mullins的局麻药物直接作用于神经细胞的细胞膜，从而影响钠通道学说；Rechards的界面脂质取代学说 ；Sing等提出的膜表面电荷学说；Lenaz 提出的液态脂质学说；Vandorkool的局部麻醉药物直接作用于膜蛋白学说；Kylestra提出的临界容积学说。不同学说是在不同实验条件下提出，为一元论，仍不能解释局麻药的机制问题，而目前公认的学说为受体学说，在此基础上，进一步的研究发现：局麻药物进入蛛网膜下腔选择性作用于裸露的脊神经根，部分局麻药物作用于脊髓的表面。其主要通过未解离的碱基穿透神经鞘膜或神经元进入细胞内接近钠离子通道的内口，且与钠离子通道上的一个或多个特殊位点结合，即与钠离子通道糖基蛋白复合物中的α亚单位的第D4区的S6节段上的氨基酸残基结合，而进入细胞内的部分未解离碱基解离的阳离子与细胞膜内的受体结合，使钠离子通道处于关闭状态，抑制钠离子内流，从而起到麻醉阻滞作用[1]。

2 局麻药物所致肢体幻像现象的可能作用机制

2.1 局麻药物直接作用于神经细胞膜致其肿胀、通透性增加 Kitagawa等[2]人的研究发现, 局麻药物与表面活性物质具有类似的分子聚集的作用。当局麻药进入体内时，表面活性分子与水分子相互排斥，产生驱动力，使药物最先向细胞膜上聚集。局部麻醉药物通过改变细胞膜的流动性、膜蛋白的螺旋交互作用，直接影响神经细胞的正常功能。随着局麻药浓度增加，其表面活性分子聚集比例不断提高，达到一定浓度时导致神经细胞膜肿胀，使其通透性增加，引起大量局麻药进入细胞，最终引起神经元的深度阻滞麻醉。

2.2 局麻药间接作用机制

2.2.1 局麻药影响神经细胞内外钙离子失衡致钙超载及其作用机制：Gold等[3]通过对大鼠脊髓背根神经节细胞(DRG)胞内钙离子浓度实验观察后, 提出局部麻醉药物可引起细胞内钙浓度增高，钙离子超载是脊髓神经毒性产生的原因。Tan 等[4]提出：局部麻醉药物会破坏钙离子的平衡,促使神经细胞发生程序性死亡。郭曲连的研究提示高浓度的局麻药可明显增加脊髓神经细胞内钙离子含量。而Kasaba等的研究提出：钙超载并不是局麻药物药理毒性的唯一发生机制。

在离体及动物实验细胞内钙超载时，可通过细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)通路引起神经元细胞核浓缩、破裂, 引起神经细胞发生程序性死亡；钙超载可激活磷脂酶A2，引起细胞膜水解，被激活的磷脂酶A2生成花生四烯酸 (AA) ，通过前列腺素合成酶和脂质过氧化酶途径产生多种自由基等破坏细胞膜结构影响细胞膜的正常功能；钙超载可激活多种水解酶类，引起蛋白质、磷脂等的降解，导致神经元变性；可激活钙蛋白酶，水解膜蛋白和肽类引起细胞骨架和质膜的损伤[1]；钙超载还可以引发蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) 、钙依赖性酶等的转位、激活，作用于磷酸化NMDA 受体，降低G蛋白依赖的钙通道产生阻滞作用，激活ACs亚型通道，通过抑制神经元对兴奋性氨基酸的摄取，使兴奋性氨基酸堆积如谷氨酸[5]，过度激活NMDA和AMPA受体，使细胞内Ca2+浓度进一步增加, 产生神经毒性；神经系统中钙超载可以导致蛋白质合成、神经塑性和神经-胶质细胞交互反应等多种功能的异常[6]。另外，钙超载时钙离子作为第二信使对PKC、PLC、钙调素依赖性蛋白激酶 (CaMK) 等细胞内切酶的调控作用异常，影响细胞的转录、翻译功能，干扰了细胞的活化和增殖，导致细胞凋亡。钙超载对神经元内的线粒体损伤机制仍存在争议，大多数研究认为钙超载通过影响线粒体内呼吸链中细胞色素C和μ-CaM的活性与释放，从而影响神经元正常功能。线粒体为轴突传递神经冲动提供能量，线粒体功能障碍时会导致神经冲动无法正常传递。

2.2.2 局麻药致缺血性损伤：局麻药的毒理作用与脊神经局部缺血有关，当局麻药物浓度和阻滞平面较高时，对血流动力学的干扰及循环影响较大。另有研究认为，高浓度局麻药可使脊髓和软脑膜的血管收缩,使供应脊髓、神经的血管有效血流量减少，导致脊神经缺血性损伤[7]，从而引起细胞、神经的传递和传导功能障碍。

2.2.3 炎性反应：有研究证实,在局部注射高浓度利多卡因可激活神经组织内的胶质细胞,进而发生神经炎性反应。陈[8]的研究也证实,10%高浓度利多卡因鞘内注射后引起脊髓神经元凋亡,同时，在腰段脊髓内检测出高于正常水平的炎性因子如白细胞介素-8(IL-8)和肿 瘤坏死因子-α(TNF-α)。高浓度局麻药所致的神经损伤是由多个环节调控最终导致细胞凋亡。利多卡因通过破坏神经纤维膜的蛋白和磷脂结构,使细胞膜发生损伤、破裂,同时也抑制细胞氧化磷酸化过程,影响线粒体动作电位,以影响线粒体功能途径促进神经元凋亡。也有研究认为，利多卡因是通过抑制巨噬细胞对凋亡的中性粒细胞的摄取而诱发炎症反应。此外，局麻药物通过上调促炎蛋白CRAMP/LL-37 、S100A8 /9等的表达，下调抗炎蛋白 TGF-a、Galectin-1等的表达，使炎性反应和抗炎反应动态失衡，最终导致神经细胞损伤。邱倩瑛[9]的研究认为布比卡因具有很好的抗炎作用，局麻药物与炎性反应的关系目前仍存在争议。

2.2.4 ROS爆发及氧化磷酸化所致神经元损伤、凋亡：混合液中的高糖成分、高浓度局麻药等[10]通过干扰神经细胞内质网功能,使神经细胞内质网应激状态更为严重,神经细胞的正常生理功能遭到破坏,氧化应激被高水平的线粒体电子传递和谷胱甘肽的消耗不断加强。内质网内ROS毒性积累到一定程度时,局麻药的应用即可触发ROS诱导的 ROS释放(RIRR)机制,正反馈性诱发周边正常线粒体产生、释放大量的ROS,即导致ROS爆发。局麻药物还可通过线粒体途径(内源性途径)，干扰氧化磷酸化，从而抑制线粒体呼吸链复合物I和III的活性,干扰神经细胞的能量代谢,使ATP生成减少，AMP依赖的蛋白激酶(Adenosine5’-monophosphate(AMP)-activated protein kinase，AMPK)激活和活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)积聚，进而激活p38MAPK信号通路，最终导致细胞损伤或凋亡[11]。

2.2.5 细胞自噬：自噬(Autophagy)是一种进化高度保守的分解代谢过程,负责降解发育过程中不再需要的、或应激状态下变性或有害的蛋白质和细胞器。研究表明,因细胞种类及应激源的不同,自噬在维持细胞生命活动中扮演着类似"双刃剑"的作用，自噬可以抑制细胞死亡、也可以引起细胞死亡。适当激活自噬水平有利于清除有害物质[12],如氧化应激产物的清除,过度激活或抑制自噬水平时将导致氧化应激产物堆积,引起应激性损伤,从而导致自噬性细胞死亡。局部麻醉药对神经细胞自噬过程的影响,以及自噬在局部麻醉药神经毒性中的作用尚不完全清楚。 张继千[13]的研究显示局麻药物罗哌卡因可引发HeLa细胞内巨大自噬溶酶体的形成,巨大的自噬溶酶体引起细胞自噬并破坏自噬溶酶体，提示这可能是局麻药引发神经毒性的重要机制。LI等[14]对布比卡因的研究得到相似结果。提示引发细胞自噬可能是局麻药引发神经毒性的重要机制。

2.2.6 BDNF等神经因子缺乏：Saito等[15]的研究发现, 局部麻醉药物可干扰亲神经营养因子的轴突传递, 使神经元胞体中缺乏亲神经营养因子, 引起神经延迟性损害。这种情况的发生可能是由于细胞核断裂过程中酶的作用所致, 由此推测局麻药所致的亲神经营养因子的缺乏是引起神经延迟损伤的作用机制。同时Radwan等[16]的研究发现, 亲神经营养因子可呈浓度和时间依赖性地逆转利多卡因所致鸡胚脊髓DRG初级感觉神经元生长锥萎陷，提示亲神经营养因子对利多卡因所致脊髓DRG的神经毒性具有保护作用。

局麻药的直接或间接神经毒性及其作用机制是在大量的离体实验及动物实验中发现的。在多年来的临床应用中由于局麻药的使用皆在安全使用范围内，尚达不到产生神经毒性的剂量和浓度。且神经毒性所引起的损伤是不可逆的，而腰硬联合麻醉后产生的肢体幻像现象可自行消失，其对人体的影响也同样是可逆的，因此，考虑腰硬联合麻醉后发生肢体幻像是由于局麻药物的快速深度阻滞作用，其作用机制与局麻药物相似，但其程度远小于神经毒性。

3 高糖代谢反应

在临床椎管内麻醉中，一般使用可产生高渗透压的50%葡萄糖。而高糖代谢产物如糖基化产物、蛋白激酶C、糖酵解途径产物、N-乙酰葡萄糖胺、元醇等可引起神经损伤。高糖代谢可引起神经髓鞘蛋白的非酶糖基化增多，然而产生的糖基化代谢终产物 (AGEs)，使血管基底膜增厚，神经发生缺血、缺氧及营养障碍，进一步产生细胞膜结构和神经髓鞘的完整性被破坏改变，最终导致神经元细胞凋亡[17]；糖基化可使脊神经内膜生成的ROS如过氧化氢、超氧阴离子、NO等增多，高糖经二脂酸甘油途径生成蛋白激酶C也可以使ROS增多，而过多的ROS使细胞膜被氧化、破坏，细胞膜的通透性增加，钠离子、钙离子等大量进入细胞造成细胞内渗透压过高，水分子进入细胞内发生细胞水肿、变性和功能障碍，影响神经轴突传导速度，甚至发生轴突分离、变性及节段性神经脱髓鞘现象。高糖代谢产物可破坏线粒体结构，使呼吸链反应受到抑制，ATP产生受阻，最终导致细胞损伤、破裂甚至凋亡。细胞的凋亡后引起的氧化应激反应又会产生更多的ROS造成恶性循环[18]。高糖在缺氧条件下生成的丙酮酸在乳酸脱氢酶的催化下，被还原为乳酸，进一步生成N-乙酰葡萄糖胺，其通过影响Bcl-2的表达[19-21]，而影响氧化应激反应、蛋白质的修饰等，致使神经细胞结构改变、功能障碍。因高糖状态时有更多的葡萄糖参与糖酵解过程，使ROS生成增多，而过多的ROS引起蛋白质、脂质和DNA的损伤，最终影响神经细胞的完整性和正常功能。另外，高糖环境时，葡萄糖经醛糖还原酶、山梨醇脱氢酶等的作用下， 生成的山梨醇、果糖增多，此即为多元醇途径，由于山梨醇代谢缓慢同时细胞内无代谢果糖的酶，其聚集于神经元内，导致神经细胞内渗透压升高，细胞水肿、变性、坏死，影响细胞信息传递及轴突传导功能。

腰硬联合麻醉中所使用的高糖的量及浓度有限，经多年来临床应用观察，尚无文献报导腰硬联合麻醉发生神经毒性，但在一定条件下微量的高糖及其代谢产物有可能使神经元细胞膜及轴突髓鞘通透性发生可逆性改变，从而在联合局麻药物时发生快速、深度神经阻滞作用。

4 穿刺部位、注药速度、注药量、局麻药比重以及重力效应所致局麻药物快速深度神经阻滞

穿刺部位过高、推药速度过快会使局麻药物在脑脊液中快速向高平面扩散，最终导致麻醉阻滞平面过高，当给药量较大时，可发生全脊髓麻醉。另外，重比重局麻药物以及重力效应，易使局麻药在脑脊液中沉向一侧，加上侧卧时间稍长时，局麻药物堆积，使得侧方局部浓度较大，从而产生单侧快速深度阻滞麻醉。

5 妊娠妇女生理、解剖结构改变而致局麻药物的神经高反应性

患者在妊娠期发生生理、解剖结构的改变[22]。妊娠早期，孕妇体内分泌的松弛素、雌激素和孕激素等会导致关节和韧带松弛。松弛的耻骨联合、骶髂关节和腰椎小关节等骨盆部较为重要的结构会降低骨盆与脊柱的稳定性。而失稳的骨盆可自行移动，过度牵拉腰椎与骨盆周围的肌肉、韧带，使解剖结构发生变化。妊娠中期时， 随着子宫的逐渐增大，孕妇体质量的增加，骨盆前倾，腰椎的轴向负荷增大，椎间盘被压缩，可加速椎间盘突出、退变，同时使腰椎前凸也相应增大，纤维环逐渐退变， 椎间孔可随之变小，压迫神经根。妊娠中后期时关节突关节等小关节反复承受过大载荷刺激，关节软骨容易发生变性、破裂，甚至出现关节突的增生肥大，造成神经根管狭窄。另外，近年来研究表明[23-24]，脊椎周围组织的结构中富含大量神经纤维。患者妊娠期的这些生理、解剖结构的改变以及增大的子宫对脊柱和周围组织的压迫，使脊背神经节(DRG)、脊神经后根和周围组织神经末梢处于高敏状态，轻微的机械刺激如牵拉刺激、压迫等或化学物质即可使神经细胞发生电位变化。且妊娠后期，患者脑脊液浓度改变。高敏的神经及变化了的脑脊液浓度使患者对局麻药物的浓度、比重较平时更为敏感，麻醉平面不易控制且易产生局麻药物的快速深度阻滞从而产生肢体幻像现象。

6 结 论

腰硬联合麻醉后发生的肢体幻像现象可自行消失，相比于传统概念的局麻药神经毒性，肢体幻像现象尚达不到神经毒性程度。其发生可能是由于局麻药物、高糖代谢、穿刺部位、注药速度、注药量、局麻药比重以及重力效应、妊娠期后期神经高敏状态等所致的局麻药物快速、深度神经阻滞，而产生知觉像更新延迟，继而出现障碍，随着局麻药代谢作用减弱，感觉神经上传功能的逐渐恢复，正常体像信息上传逐渐清晰，记忆像得以更新，体像障碍既而消失；肢体幻像现象的发生提示患者对蛛网膜下腔阻滞混合液的成分、局麻药物浓度、比重等显现出明显不适，也可能与穿刺部位、注药速度、注药量等有关。

随着舒适化医疗及ERRAS模式的提出，最大程度的减少药物、操作等对患者躯体和心理的影响已成为共识。混合液中的高糖成分、局麻药物的种类、浓度、比重、患者自身生理解剖结构的改变是影响肢体幻像现象发生的主要因素，对其作用机制尚需进一步的探索研究。