替格瑞洛在急性非ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后的临床应用研究进展

段秋艳，徐萍

（1.沈阳医学院2016级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院附属第二医院心血管内科）

急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation acute myocardial infarction，NSTEMI）是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的一种，其发病机制是冠状动脉内的血栓部分阻塞血管或暂时性造成冠状动脉管腔闭塞，使血管内径急剧减小甚至次全闭塞，血流突然减少或间断性中断，出现心内膜下损伤，导致心肌暂时缺血但无ST段持续性抬高［1］。近年来NSTEMI发病率逐年增高，已逐渐成为临床常见急症。目前临床上治疗NSTEMI的方法根据发病时间窗主要选择经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和药物治疗，两种治疗方法成功的关键均需要双联抗栓治疗。2016年中华医学会心血管病学分会非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）诊断和治疗指南中指出，除非有极高出血风险等禁忌证，在阿司匹林基础上应联合应用至少1种P2Y12受体拮抗剂，并至少维持12个月（Ⅰ，A）［1］。2018年欧洲心脏病学会（ESC）/心胸外科学会（EACTS）心肌血运重建治疗中的抗血小板治疗指南中对P2Y12拮抗剂做了详细说明，无论之前使用何种P2Y12拮抗剂，对行PCI的NSTE-ACS患者均推荐使用替格瑞洛，对于无法获得替格瑞洛或普拉格雷者考虑使用氯吡格雷［2］。对拟行 PCI的 NSTE-ACS 患者，临床诊断明确，应尽快考虑给予替格瑞洛（180 mg负荷剂量，90 mg每日2次）；仅在替格瑞洛无法获得情况下，使用氯吡格雷（600 mg负荷剂量，75 mg每日1次）。因此在药物选择方面，优先考虑替格瑞洛［3］。一项国际多中心双盲PLATO研究及其多项亚组研究表明替格瑞洛的抗血小板治疗的疗效明显优于氯吡格雷［4］，这一研究结果奠定了替格瑞洛在抗血小板治疗中的地位。

1 替格瑞洛的药理学优势

替格瑞洛是一种新化学类别的非噻吩并吡啶类抗血小板聚集的活体物质。它与血小板P2Y12 ADP受体可逆性结合，起效过程无需分子构象改变和信号传递［5］。一项ONSET/OFFSET研究表明，替格瑞洛起效迅速，给予180 mg负荷剂量30 min左右起效，平均血小板聚集抑制率（IPA）达41%［6］。2 h血浆药物浓度达峰值，2～4 h后达到最大的IPA 89%，失效也很快，半衰期约为12 h，因此停药后能快速恢复血液中的血小板功能，有益于出血事件发生后及时处理及减少出血风险；且服药后在人体内血药浓度与用药剂量大致成正比，在体内的生物利用度为36%，高于其它抗血小板药物如氯吡格雷，药效与进餐时间无关［7］。由于肾脏代谢率极低，严重肾功能损伤或老年患者无需调整剂量［8］。替格瑞洛在体内主要通过CYP3A4途径经肝脏代谢，少部分由CYP3A5代谢。而氯吡格雷须在肝脏经CYP2C19酶代谢为活性产物才能发挥抗血小板作用，然而CYP2C19基因具有高度多态性，亚洲人群*2和*3突变率高于欧洲人群，达29%～35%和2%～9%；接受氯吡格雷治疗的患者中约有4%～30%显示无血小板反应或低血小板反应，这是造成氯吡格雷活化减少和冠心病患者心血管事件复发风险增加的原因，且随访期间发生心肌梗死的风险较高［9-10］。药动学和药效学研究显示，亚洲人群服用低剂量替格瑞洛后抗血小板作用仍强于氯吡格雷［11］。

2 替格瑞洛对NSTEMI患者临床指标的影响

2.1 对心肌再灌注的影响 替格瑞洛较氯吡格雷获得更好的血流再灌注水平。纪军等［12］将NSTEMI患者随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，观察2组患者PCI术后血流灌注情况，发现替格瑞洛组心肌灌注分级＜3级、术中发生梗死溶栓试验血流分级（TIMI）＜2级的比例均显著低于氯吡格雷组，表明替格瑞洛可获得更好的心肌水平再灌注。马彩娜等［13］的研究也显示，替格瑞洛可有效改善NSTEMI患者PCI术后血流灌注，增强抗血小板聚集能力，保护心肌功能。此外，替格瑞洛通过平衡核苷转运蛋白1（ENT1）选择性地抑制细胞腺苷摄取［14］，也有利于心肌无复流或慢复流现象的恢复。付冰等［15］研究发现，替格瑞洛组NSTEMI患者肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）峰值水平均较氯吡格雷组低。

2.2 对抗血小板聚集的影响 多项试验结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛的起效速度更快、抗血小板聚集能力更强、药效更长［16-18］；张明亮等［19］、张铁锋［20］和郭锦军［21］的研究结果表明，NSTEMI患者PCI术后替格瑞洛组血小板聚集率较氯吡格雷组显著减低，且显著降低了主要心血管不良事件（MACE）的发生率。由于替格瑞洛与血小板的P2Y12受体可逆结合，血小板功能可以很快恢复，因此服用替格瑞洛后不会影响血小板功能，这对于降低患者出血危险性具有重要意义。

2.3 对心功能及MACE发生率的影响 替格瑞洛可以减少心肌细胞损伤，降低心房脑钠肽水平，增加冠状动脉血流储备分数（FFR），以减少再发心肌梗死和心力衰竭比例，有利于改善患者心功能［22］。PLATO试验中亚洲人群在12个月主要疗效终点-血管原因，心肌梗死，或卒中死亡的人数，出血终点，其它安全终点：呼吸困难和心动过缓等事件中，替格瑞洛的主要疗效终点和净临床益处较氯吡格雷更有利［23］。杨晓伟［7］的研究证实，急性冠脉综合征（ACS）患者替格瑞洛组PCI术后6个月左心室射血分数（LVEF）显著高于氯吡格雷组，同时左心室舒张末期内径（LVEDD）显著低于氯吡格雷组，MACE发生率也显著低于氯吡格雷组，这一结果表明替格瑞洛对ACS患者术后心功能恢复极其有益。叶明等［24］的研究也指出，替格瑞洛可显著降低NSTEMI患者PCI术后的MACE发生率，且不增加TIMI大出血和继发性出血的风险，更适合临床治疗。这些结果均表明NSTEMI患者服用替格瑞洛抗血小板治疗可以显著改善心功能、降低MACE事件发生率，更有利于预后。

3 替格瑞洛在老年及肾功能不全患者中的应用

3.1 替格瑞洛在老年患者中的应用 Husted等［25］进行了PLATO试验评估年龄与主要终点事件以及主要出血事件之间的关联，发现与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗后的心肌梗死（P=0.33）、心血管死亡（P=0.47）、支架内血栓形成（P=0.81）或全因死亡率（P=0.76）在≥75岁和＜75岁的患者中差异无统计学意义，表明替格瑞洛治疗ACS患者的临床获益及总体安全性不依赖于年龄。另外一项对200例中国老年（≥65岁）ACS患者的单中心、双盲、随机对照临床研究发现，与氯吡格雷相比，应用替格瑞洛的患者心血管死亡和心肌梗死主要疗效终点事件风险显著降低，且不增加出血风险［26］。

3.2 替格瑞洛在肾功能不全患者中的应用 Butler等［8］评估了替格瑞洛的药代动力学、药效学和对肾损伤的安全性，向患有严重肾功能损伤（肌酐清除率［CrCL］＜30 ml/min）和正常肾功能（CrCL≥80 ml/min;n=10/组）的志愿者分别给予单次180 mg替格瑞洛，发现严重肾功能损伤并未显著影响替格瑞洛药代动力学、药效学或安全性；2组的抗血小板聚集率差异无统计学意义，表明血小板对替卡格雷的敏感性不受严重肾损伤的影响；替格瑞洛在2组中耐受良好，几乎没有不良事件，对于肾功能受损患者，不需要剂量调整。云礼强等［27］的研究显示，对于老年ACS合并中度肾功能不全患者，应用半量（90 mg负荷量后，再以45 mg/次，2次/d）与全量（180 mg负荷量后，再以90 mg/次，2次/d）替格瑞洛治疗的血小板抑制率及缺血事件发生率差异无统计学意义，半量组患者血清肌酐（Scr）、丙氨酸氨基转移酶（ALT），及出血事件发生率显著低于全量组，表明半量替格瑞洛对肾功能及肝功能的影响较小，出血率较低，安全性更好。

4 替格瑞洛在临床应用中的主要不良反应

4.1 临床出血情况 抗血小板治疗的主要并发症是出血。郭锦军［21］发现，服用替格瑞洛治疗NSTEMI的6个月内出血发生率为6.67%（4/60），与氯吡格雷组的出血发生率5.00%（3/60）相比差异无统计学意义，主要表现为皮下或真皮出血、穿刺部位出血等。张业明等［16］研究也表明，与氯吡格雷相比，冠心病患者PCI术后服用替格瑞洛后不增加出血事件，仅发生皮肤黏膜出血2例，未见严重出血病例。Ohman等［28］在动脉粥样硬化患者中所进行的药动学、药效学以及安全性的随机、双盲、双哑研究也发现，出血发生在3个高剂量（100 mg，2次/d；200 mg，2次/d；400 mg，1次/d）组，但均为不严重的轻至中等的出血。

4.2 呼吸困难 一项ONSET/OFFSET研究中，使用替格瑞洛治疗的患者中只有18%的中度呼吸困难发作（未报告严重的呼吸困难）［29］。替格瑞洛的呼吸困难样副作用与腺苷样作用有关，大多为轻度至中度，替格瑞洛抑制了腺苷的降解，但并未产生严重危害，这一不良反应多在用药早期出现，大多数可以自行缓解或用茶碱缓解，且不影响临床疗效，与新发或恶化的心肺疾病无关，针对NSTEMI患者总体是获益的。研究表明腺苷样作用具有改善NSTEMI患者内皮依赖性舒张功能增加冠状动脉血流量；强效抑制血小板聚集，防止血栓形成［30］；抗炎抗动脉粥样硬化［31］；参与缺血预适应过程，减轻心肌再灌注损伤的功能［31］。任琦［32］对 600例 ACS患者（其中包括 318例NSTEMI患者）PCI术后进行替格瑞洛和氯吡格雷治疗的研究显示，治疗1个月替格瑞洛组中发生呼吸困难的患者为14.09%，显著高于氯吡格雷的5.96%，但在治疗6个月、12个月后2组差异无统计学意义，这与PLATO研究中大部分事件在起始阶段为一过性的观点一致。

5 小结与展望

替格瑞洛临床应用时间虽然较短，但国内外研究已证实，与氯吡格雷相比，其具有药理学优势；心血管获益优势更明显，具有基因学优势，并具有良好的有效性与安全性，获得多项国外权威指南优先推荐。从经济效益考虑，由于服用氯吡格雷抵抗致无效性，替格瑞洛较氯吡格雷花费低，因此在我国具有广阔的临床应用前景。但目前尚未在我国人群中针对替格瑞洛进行大规模的临床试验，国外临床试验结果并不能完全反映中国人群个体反应差异性的实际状况，因此对替格瑞洛在国内使用的有效性及安全性进行多中心、长时间、大规模的随机对照研究非常关键，可以为临床医生使用替格瑞洛提供更加有力的依据。目前，2016ESC房颤指南中推荐三联抗栓治疗应用阿司匹林、氯吡格雷联合口服抗凝药，尚未推荐替格瑞洛［33］。鉴于目前替格瑞洛在临床的诸多优势，未来有可能将氯吡格雷替换为替格瑞洛联合阿司匹林和口服抗凝药治疗。