中医药调控AQPs在功能性便秘中的研究进展

余文美，王建民，方笑丽

（1.安徽中医药大学，安徽合肥230038； 2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽合肥230031）

功能性便秘（Functional constipation，FC）是临床上以腹胀、便次少、便质干、大便难为主要症状的全球普遍所见的慢性功能性肠道疾病。我国患病率为 6%［1]，西方国家高达 45%［2]。据多项研究报道，功能性便秘的发生与肠道水液代谢失衡密切相关，广泛存在于细胞膜上的水通道蛋白（Aquaporins，AQPs）是一族特异性孔道，能够介导水液的快速顺浓度梯度跨膜转运。近年来，随着中医药调控AQPs与便秘的研究不断深入，AQPs在便秘的发生发展及预后方面占有重要地位。现就近年来AQPs的分子生物学特性、AQPs与FC关系临床研究进展及中医药调控研究现状作一概述。1 AQPs的分子生物学特征

1.1 AQPs结构

AQPs的分子量较小，大约25～34 kd。其有5个环通路，由6个跨膜疏水蛋白组成，其中2个胞浆池和3个胞外池，第3个细胞外池通过天冬酞胺－脯氨酸－丙氨酸与第1个细胞内池连接，横跨细胞膜两侧形成一个特殊结构——沙漏样，中间的孔道成为水液单线通过的路径。这就是AQPs的筛选输运机制的化学结构基础［3]。

1.2 AQPs在肠道中的分布

至今为止，在哺乳动物中已经发现了至少15种AQP［4]。AQPs广泛分布在机体组织中，其中表达于肠道的目前被发现的有11种，AQP1分布在结肠腺管，此外，在胆管、胰腺、肝脏中也有所发现［5]。AQP2 大多分布在结肠［6]；AQP3 分布在结肠绒毛上皮细胞［7]；AQP4 分布在结肠吸收细胞中［8]；AQP5、AQP12 主要在十二指肠中分布［9]；AQP7、AQP8、AQP10、AQP11 在大小肠细胞的顶端分布较多［10]；AQP9 分布于结肠杯状细胞［11]。

1.3 AQPs功能

AQPs肩负着水分子跨细胞运输的责任，细胞内部和外部的水分子可以被有效地和选择性地运输，从而保持内部环境中的水平衡状态［12]。AQPs既是水液代谢的桥梁，也是肠液分泌变化的信使，还是维持肠道细胞环境稳态的重要保障，在一些肠神经功能调控中具有重要作用［13]。

2 AQPs对FC的影响

肠道水液代谢失衡是引发FC的核心因素之一［14－15]，目前普遍认为，水通道蛋白的异常表达引起结肠对水分的过度吸收，从而导致肠道水液代谢紊乱，导致便秘的发生［16]。

陈萌等［17]通过研究发现，便秘大鼠的结肠AQP1、AQP3呈现一个高表达的状态，并伴结肠水分吸收增加。有研究提出，AQP4可能参与便秘的发生，其通过制造便秘小鼠模型，发现某味中药发挥通便作用是因为降低AQP4水平，增加肠道内水分子含量［18]。有实验通过切除大鼠大部分（约2/3）结肠，分别于术后第14天和术后第28天记录大鼠结肠细胞中AQP3、AQP8、AQP9的表达含量，结果进一步论证了AQP与水分吸收与便秘的关系［19]。

3 中药方剂调控AQPs与FC

中医学认为便秘多因气血不复、阳气不通、阴寒不散而大便难畅，患者就诊时大多病程较长，因调治不得法而便秘难除，故治疗时很难求得速效。中医药有整体调护和综合治疗等优势，近年来，随着分子生物学与基因技术的发展，单味中药、中药单体、中药方剂、针刺电针等对FC中AQPS表达含量作用的研究逐渐完善。

3.1 单味中药调控AQPs与功能性便秘

单味中药以其取材容易、制作工艺简便、疗效确切等优势在治疗FC中应用广泛，但机制不明。AQPs的提出为研究单味中药对水液代谢的作用提供了新思路。

方圆之等［18]观察白芍的通便作用及其对小鼠结肠血管活性肠肽（VIP）及AQP4的影响，结果显示，白芍中、高剂量组AQP4水平明显降低，提示白芍可通过降低AQP4表达达到通便的效果。雒军等［20]观察当归对血虚便秘模型小鼠结肠AQP4表达的影响，结果显示，当归不同剂量组小鼠结肠AQP4 表达明显降低（P＜0.05），提示当归可通过降低AQP4表达以达到通便的效果。杜丽娟等［21]观察大黄对便秘大鼠肠动力及结肠AQP3表达的调节作用，结果显示，大黄组通便功能良好，AQP3mRNA含量水平较模型组低（P＜0.05），提示大黄可通过降低AQP4表达以达到通便的效果。

3.2 中药单体调控AQPs与功能性便秘

中药单体亦被证明可调控AQPs而影响FC。孙莉莉等［22]观察大黄酸对便秘小鼠肠道传输功能和结肠肌电及结肠黏膜AQP3表达的影响，结果显示，大黄酸组AQP3平均光密度值较便秘组低（P＜0.05），提示大黄酸通过降低AQP3表达以达到缓解便秘的效果。Zheng YF等［23]观察大黄素对便秘小鼠AQP3的影响，结果显示，大黄素可升高AQP3mRNA和蛋白的表达，是由cAMP－PKA通路实现的，提示大黄素可调控AQP3达到下利以治便秘的作用。

3.3 中药复方调控AQPs与功能性便秘

方剂学中提及治病可配合多味中药临证加减，随证组方。临床医师根据诊治经验总结出中药复方治疗功能性便秘，疗效显著，可能与AQPs有关。

周永学等［24]观察硝菔通结方对FC大鼠结肠组织中信号通路VIP－cAMP－PKA－AQP3的作用，结果显示，模型组AQP3含量水平较正常组低（P＜0.05），硝菔通结方组AQP3含量水平较模型组高（P＜0.05），且低中高剂量组呈梯度上升趋势，提示硝菔通结方可通过cAMP－PKA通路调节AQP3mRNA和蛋白的表达，从而影响FC。王健等［25]观察芪榔合剂对FC小鼠结肠AQP8和AQP4含量表达的影响，结果表明芪榔合剂可调控FC小鼠结肠中的AQP8和AQP4。季成春等［26]对止痛润肠浓煎饮用于防治痔术后便秘进行研究，结果显示，痔术后便秘大鼠的AQP3表达下调，治疗后呈现上调，提示止痛润肠浓煎饮的通便治疗作用可能与AQP3的参与有关。

由上所述可知，AQPs在各个相应部位的异常表达可引起便秘，将单味中药、中药单体、中药复方有机结合在一起，为治疗便秘提供了新的切入点。中医药优势在于配伍，配伍药物的成分分析过于困难，无法判定何种成分对AQPs的影响最为突出，如何配伍才能达到最好的临床治疗效果是值得思考的问题。

4 针刺电针调控AQPs与功能性便秘

针刺治疗可疏通经气，调畅气血，沟通机体内外，使肠道内郁滞的气血得以畅通，从而改善局部循环。AQPs的发现使针灸在水液代谢方面的研究进入了一个新的阶段。

《灵枢·杂病》记载“腹满，大便不利，腹大，……，取足少阴”，提出可针刺足少阴治疗便秘。针刺电针对功能性便秘的疗效亦得到现代临床研究证实。两项研究通过观察结肠慢传输型便秘患者不同处理组（治疗穴取天枢）治疗前后排便相关症状、患者满意度、安全性等指标，得出电针对结肠慢传输型便秘患者临床症状、满意度的疗效肯定且安全性高，其综合疗效优于有循证医学证据的一线便秘药物乳果糖口服液［27]，同时具有良好的远期效应［28]。罗芳丽等［29]通过对近十年以来国内发表的针灸治疗FC的临床随机对照试验文献进行统计分析与评价，总结出天枢、上巨虚、三阴交等最常用的主穴与三阴交、脾俞、足三里等常见配穴。一项对大鼠（肝郁脾虚模型）电针刺不同穴位结肠AQP4的表达情况进行的队列研究结果显示，针刺天枢、上巨虚、三阴交、太冲组的结肠AQP4灰度值明显大于其他各组（P＜0.05）［30]，不同特定穴配伍针刺疗效差异有统计学意义，以天枢、上巨虚、三阴交、太冲配伍疗效最为显著。综上所述，针灸治疗功能性便秘临床疗效确切、患者满意度高，可能通过调控AQPs在结肠中的表达发挥作用。

由上述研究发现，AQPs不仅参与肠道的分泌