不同调脂策略在心血管疾病中的研究应用进展

刘 宇 综述，程 标，2 △ 审校

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072)

众所周知，血脂异常是冠心病(CHD)的重要危险因素[1]之一。对于已确诊冠心病的患者，使用调脂药物降低心血管事件复发风险是非常重要的[2]。美国指南推荐高强度调脂药物治疗使冠心病患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少50%[3]。欧洲的指南推荐LDL-C目标<1.8 mmol/L(70 mg/dl)或已确定冠心病患者LDL-C降低至少50%[4]。在我国也是主要使用药物降低LDL-C水平。从2005～2008年，有3400万成人接受了降LDL-C的药物治疗[5]。目前用于治疗血胆固醇升高的一线用药仍然是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)，在过去的二十年中一系列临床试验证明，他汀类药物是阻碍胆固醇合成从而降低体内LDL-C的有效、安全的药物[6]。目前，针对不同调脂策略在心血管疾病中的应用已进行了大量的临床研究，现将近年来临床研究进展综述如下。

1 他汀类药物在心血管疾病中的应用

1.1 他汀降低LDL-C水平的作用他汀类药物主要是通过对 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A还原酶的抑制作用，降低患者血清中 LDL-C 的水平[7]。有研究提示[8]，使用他汀药物调脂治疗不仅可以降低患者血脂水平，还可以减少心血管不良事件(MACE事件)，降低患者死亡率。治疗达新目标试验(TNT)[9]选取 2000 例高脂血症合并冠心病患者，随机分为安慰剂和阿托伐他汀治疗组，随访5年后发现，与安慰剂治疗组相比，他汀组主要MACE事件的相对危险明显降低(P< 0.0001)。在他汀类药物与对照组的21项试验中[10]，每降低1.0 mmol/L的LDL-C，主要血管事件发生率显著下降22%(P<0.0001)。

1.2 他汀稳定、逆转动脉斑块的作用他汀类药物在心血管的益处不仅与其调脂作用有关，还与其非脂质作用有关。多项研究表明[11]，使用他汀类药物治疗可以通过降低血清中的LDL-C，而达到稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块的作用。使血液中的LDL-C降低30%，可以达到稳定动脉粥样斑块的作用，使LDL-C降低50%，可以达到逆转甚至消退斑块的作用[12]。有动物实验表明，他汀类药物促进斑块消退的主要机制是通过减少斑块巨噬细胞的数量[13]。他汀类药物对斑块的稳定作用有益于急性冠状动脉综合征的患者。在REVERSAL[14]研究中，首次证明了他汀药物具有稳定冠脉斑块的作用，比较他汀类降脂药物的强化剂量(阿托伐他汀80 mg/d)和标准剂量(普伐他汀 40 mg/d)两种降脂方案对冠状动脉粥样斑块的影响。结果显示，强化治疗组动脉粥样斑块体积百分比较基线值下降了 0.4%(P= 0.98)；标准剂量治疗组动脉粥样硬化斑块体积百分比较基线值增加了 2.7%(P= 0.02)。REVERSAL 研究结果提示强化他汀降脂治疗可以逆转冠状动脉粥样硬化的进展。 D’Alessandro等[15]应用冠状动脉血管内超声(IVUS)技术观察了他汀类药物对患者动脉粥样硬化斑块病变的影响。随访6个月结果显示，经阿托伐他汀20 mg治疗后LDL-C水平由3.24 mmol/L下降至1.82 mmol/L，其斑块体积较前减少了13.1%；而常规治疗组LDL-C无显著降低，斑块体积较治疗前增加8.7%。治疗后2组之间斑块体积比较差异有统计学意义(P< 0.01)。Jensen 等[16]通过对40例冠心病患者15个月的临床治疗观察，其中包括低脂饮食加常规治疗和 40 mg辛伐他汀降脂治疗 1年。随访结束时 IVUS 检测结果显示其冠脉粥样斑块体积平均减少3.6 mm3(P< 0.001)，斑块负荷减少了 6.3%(P= 0.002)。

他汀类药物治疗通常耐受良好，但是随着他汀剂量的增加，部分患者会出现运动耐量降低、肝功能损伤及横纹肌溶解等不良反应[17]。此外，家族性高胆固醇血症的患者，虽能耐受他汀治疗，但单独使用他汀类药物治疗无法达到理想的LDL-C水平，因此需要不同策略的调脂治疗。临床上主要的调脂治疗包括他汀联合依折麦布治疗以及PCSK9抑制剂治疗。

2 依折麦布在心血管疾病中的应用

依折麦布是另一种强效的调脂药物。依折麦布作用于小肠绒毛上皮细胞的NPC1L蛋白，抑制小肠细胞对胆固醇的吸收。有研究表明，依折麦布与安慰剂相比，可使小肠对胆固醇吸收减少54%[18]，从而达到降低患者血清LDL-C的作用。依折麦布作为一类新型调脂药物，不管是在单独应用还是联合其他作用机制不同的调脂药都具有较好的调脂效果，且多项研究证明其副作用较他汀类药物低，为调脂策略带来了新的选择。

2.1 依折麦布的单药应用在一项关于依折麦布单药研究中[19]表明，10 mg依折麦布单药治疗2周后，LDL-C 较基线水平降低了20.4%。同时，依折麦布还具有多方位的调脂作用，在1项关于纳入1719例高胆固醇血症患者为期3月的研究[20]中发现，10 mg的依折麦布同安慰剂相比，使用依折麦布调脂治疗后LDL-C的水平降低了18%，同时TC及TG的水平较前分别降低了13%和8%，并且还可以升高患者的HDL-C水平。

2.2 依折麦布与他汀联合应用依折麦布作为临床上唯一的胆固醇吸收抑制剂，主要通过减少肠道胆固醇的吸收来发挥调脂作用，而他汀类药物通过抑制 HMG-CoA 还原酶的活性来减少内源性胆固醇合成，依折麦布和他汀在调脂作用上具有很好的互补性，因此在临床上常常被联合使用以降低患者LDL-C水平。同时，依折麦布联合他汀调脂较单用他汀更为安全。有研究提出[21]，他汀联合依折麦布调脂治疗，可使 LDL-C 水平进一步降低20%左右，依折麦布联合他汀治疗的不良反应发生率与单用他汀时无显著差别(P< 0.01)。Medline，EMBASE，CINAHL和CENTRAL在2016年7月进行了依折麦布联合他汀类药物与单用他汀类药物治疗至少6个月的随机对照试验(RCTs)研究[22]，共纳入8项试验的所有患者中的93%，研究结果的分析显示，对中等剂量他汀类药物联合依折麦布在非致命性心肌梗死(MI)、非致命性中风风险、心血管死亡率均有降低(P< 0.05)，并且他汀药物联合依折麦布在相关药物副作用较单用他汀没有增加(P= 0.02)。 Reiner等[23]共纳入180例患者冠心病平均分为三个治疗组(n=60)：他汀类药物联合依折麦布组(20 mg阿托伐他汀和10 mg依折麦布)，他汀类药物组(20 mg阿托伐他汀和10 mg考来维仑)和高强度他汀单药治疗组(30 mg阿托伐他汀)。测量基线血浆脂质水平。持续时间治疗8周，并注意相关副作用的发生情况。经过八个星期的治疗，他汀类药物联合考来维仑，他汀类药物联合依折麦布和高强度他汀类药物单药治疗组平均血浆LDL-C水平分别降低44.8%、45.2%和30%。联合治疗组LDL-C降低幅度大于他汀单药治疗组(P<0.05)。在这三个群体中不良事件的发生率没有显着差异。YangjingXue等[24]进行的血脂康联合依折麦布降脂疗效评价——多中心、随机对照、开放性研究，共招募600例心血管风险低至中度的血脂异常患者，基线访视时随机分配(1∶1)至两组：依折麦布10 mg/d联合天然他汀血脂康1200 mg/d为联合组，血脂康1200 mg/d为单药组，和，开放治疗8周。主要比较第8周血清LDL-C 水平相对基线的平均百分数变化。结果显示，联合组LDL-C降低45%，在血脂康单药基础上增加了13%。TG的分别降低28%和23%，组间并无显著性差异(P< 0.001)，提示依折麦布联合依折麦布可进一步降低LDL-C水平。依折麦布作为一类新型调脂药物，不管是单独应用还是联合其他作用机制不同的调脂药物都具有较好的调脂效果，且多项研究显示其副作用较他汀药物低，为调脂策略带来了新的选择。

3 Kexin样前转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)抑制剂在心血管疾病中的应用

他汀治疗虽然是目前调脂的一线治疗方案，但部分患者因其副作用而不能耐受，部分患者虽能耐受他汀治疗，但不能达到理想的LDL-C水平，因此研究人员把降脂药物的靶点拓展到了3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶以外的机制，于是就有了PCSK9抑制剂的问世[25]。目前已上市的PCSK9抑制剂主要有两种：依洛尤单抗(Evolocumab)和阿莫罗布单抗(Alirocumab)。

3.1 依洛尤单抗(Evolocumab)在调脂治疗中的应用Evolocumab是一种全人源IgG2型单克隆抗体，作为PCSK9抑制剂，能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合，从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解，促进LDL-C的清除，降低血LDL-C水平。该药批准的适应症为高胆固醇血症和混合血脂异常。MENDEL-2研究纳入了614例LDL-C 100～190 mg/dL (2.6～4.9 mmol/L)、低心血管风险(10年心血管死亡风险<10%)未接受降脂治疗的患者。分别予以依洛尤单抗处理。结果三组患者LDL-C水平下降幅度分别为57%、18%、<1%，差异有统计学意义(P< 0.001)。说明依洛尤单抗降低LDL-C的作用不依赖于他汀，单用也可达到较好的调脂效果。

另外，有研究报道Evolocumab (Repatha®，AMG 145)也有降低心肌梗死、卒中及冠脉血运重建的风险[26]。FOURIER[27]研究纳入了27525 例LDL-C ≥ 70 mg/dl 或 non-HDL ≥ 100 mg/dl的慢性心脏病且目前正在接受理想的调脂治疗(≥ 20 mg 阿托伐他汀或等效的其他他汀)的患者，予以依洛尤单抗或安慰剂140 mg Q2 W 或 420 mg QM治疗。结果发现，依洛尤单抗联合他汀治疗与单用他汀治疗相比，可以显著降低心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛住院率及血运重建率(HR =0.79；95% CI：0.66～0.94；P=0.0098)。

3.2 阿莫罗布单抗(Alirocumab)作用机制及降脂治疗中的应用Alirocumab是在Evolocumab之后，第二个上市的PCSK9抑制剂，是一种全人源IgG1型单克隆抗体，其作用机制同Evolocumab类似。该药用于治疗成人杂合子型家族性高胆固醇血症和临床动脉粥样硬化心血管疾病(如需降低低密度胆固醇的心脏病或中风)。

ODYSSEY FH I 、ODYSSEY FH II研究纳入了735例使用了大剂量他汀LDL-C水平仍高的患者。其中490例予以Alirocumab 75 mg 一周两次，如果8周后LDL-C水平仍未达到理想水平则加量至150 mg 一周两次。在FH I研究中，Alirocumab治疗24周后，平均LDL-C水平由3.7 mmol/L 降到 1.8 mmol/L，而安慰剂组则由3.7 mmol/L升高到了4 mmol/L。FH II研究中，Alirocumab组LDL-C水平由3.5 mmol/L降到了 1.8 mmol/L，而安慰剂组则无明显变化。PCSK9抑制剂的问世，为家族性高胆固醇血症、他汀不能达目标LDL-C及不耐受患者提供了新的调脂治疗策略。

4 结论

伴随着生活水平的提高，人民的饮食习惯较前有了较大变化，使得高脂血症和冠心病的患者数量在我国也在逐年升高，并且逐渐向年轻化发展，这让冠心病的预防及治疗备受瞩目。不同的调脂治疗策略对血脂异常合并冠心病的患者有着至关重要的意义，尤其是对于PCI术后的患者，我们更应该把控制其LDL-C水平作为调脂治疗的首要目标。他汀类药物在降脂领域的作用已经得到了大量循症医学的证实，但是当我们使用单一的他汀类调脂药物降低患者血清胆固醇水平效果不理想或者因为使用较大剂量的他汀药物出现药物副作用时，我们可以根据患者的具体情况选择不同的调脂策略，提高冠心病患者LDL-C的达标率，减少心血管不良事件的发生。其中作为新型肠道胆固醇吸收抑制剂的依折麦布和PCSK9抑制剂的降脂治疗，可有效阻断胆固醇的多个来源途径，显著降低血脂水平，同时较传统他汀类降脂药具有更好的耐受性和安全性，给降脂治疗策略带来了新的希望。