髋关节置换术中并发骨水泥反应研究进展

李茂伦，邓 江

(遵义医科大学第三附属医院骨科，贵州 遵义 563000)

目前我国已进入老龄化社会，各种髋部病变也呈逐年上升趋势。人工髋关节置换术由于其可快速重建髋关节，尽快的恢复病变前的活动能力而得到广泛的开展。骨水泥型关节假体可通过机械交锁作用提供良好的稳定性，在人工髋关节置换中具有重要的地位。而随之出现的骨水泥反应严重影响了患者术中、术后的安全。因此如何更好的避免骨水泥反应的发生，保证患者的生命安全已成为人工髋关节置换术的重中之重。

1 骨水泥在人工髋关节置换中的应用

骨水泥于上世纪50年代用于人工髋关节置换术以来已经超过60多年，目前应用最广泛的是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥，它是在术中由液态单体(LMMA)与粉剂(甲基丙烯酸甲酸-苯乙烯共聚物、过氧化二苯甲酰等)混合后固化而成。根据骨水泥的使用与否，髋关节假体分为骨水泥型与非骨水泥型假体。虽然目前对假体的选择仍有一定的争议，但大多数学者认为在患者骨质条件差，骨质疏松严重等情况下应选用骨水泥型假体[1～3]。此类患者应用骨水泥进行假体固定后能够获得良好的初始稳定性，较快的恢复髋关节功能，使患者能够早期下床活动，减少相关卧床并发症[4]，且骨水泥型假体在术中出血量、降低假体周围骨折发生、抗旋转、改善疼痛及术后感染率等方面也更具优势[5，6]。而随着人口老龄化时期的到来，大量髋部病变患者都伴随着不同程度的骨折疏松，骨水泥假体的使用更是不可或缺的。

2 骨水泥反应综合征(bone cement implantation syndrome，BCIS)

骨水泥在髋关节置换术中发挥优势的同时，其所引起的急性低血压、心律失常、低氧血症、心脏骤停、肺栓塞、凝血功能障碍、甚至死亡等一系列并发症也严重威胁了患者的生命安全，临床上称之为BCIS。1970年Chamley首先报道了3700例骨水泥型全髋置换术中出现6例心脏骤停[7]，Olsen等回顾了1000多例股骨近端骨折后植入骨水泥的半髋关节置换术，BCIS的发生率超过20%，严重反应导致心血管衰竭的发生率为1.7%[8]，张玉良等开展46例骨水泥型全髋关节置换术时出现6例严重BCIS，其中1例出现心脏呼吸骤停[9]。由于BCIS临床症状严重，死亡率高，且近年来随着骨水泥型假体使用率的不断增加，如何去避免及应对其发生显得尤为重要。

3 BCIS病因及病理基础

3.1 骨水泥单体毒性LMMA与粉剂发生聚合反应的过程可分为粥状期、拔丝期、成团期、固化期。成团期大部分单体被固定，是进行假体固定最佳时期，但仍有部分单体可被局部血管吸收入血。单体入血后直接破坏血中粒细胞、单核细胞和内皮细胞释放蛋白水解酶引发细胞和组织溶解；也可直接抑制心肌，出现心肌收缩力下降及传导系统异常，体外研究显示LMMA可明显抑制心肌细胞活动并诱导其凋亡，且与浓度成正相关[10]。同时LMMA可抑制肌浆网Ca2+的摄取，影响平滑肌的兴奋-收缩偶联机制，导致血管扩张，出现血流动力学改变[11]。有研究发现骨水泥可通过诱导组织释放凝血酶和β血栓球蛋白导致血小板活性增强，并在血管内皮表面诱导纤维蛋白原聚集并活化成纤维蛋白，最终致血栓形成[12，13]。Ansteinsson等在基因层面研究显示PMMA能够降低细胞系统的还原性谷胱甘肽水平，导致细胞抗氧化能力减弱进而导致DNA的损害，干扰细胞周期[14]。而Takagi则证实PMMA的这种基因毒性是通过改变染色体基因重组造成的[15]。

3.2 骨水泥聚合反应热损伤骨水泥在成团期和固化期时会释放大量的聚合热对周围组织造成热损伤。每克PMMA约释放500焦耳的热量，厚度为3 mm的骨水泥产热峰值在62 ℃左右，完全超过周围骨组织、神经组织耐受的最高温度[16]。Dall’Oca等通过大鼠臀大肌注入1 ml骨水泥可在局部形成61.5 ℃高温，可持续40 ℃以上高温达227秒[17]。同样Radev等通过对骨-骨水泥界面温度传导进行分析发现3 mm厚骨水泥层内最高温度达65 ℃，可造成约2 mm厚的骨坏死，骨水泥植入髓腔时软骨下骨厚度≥2 mm发生关节软骨的热损伤较小[18]。且局部的高温可刺激机体释放前列腺素、缓激肽等舒血管介质引发血压下降等一系列血流动力学改变。

3.3 髓内高压致肺栓塞大量死亡病例报道以及动物实验表明，髓腔内高压是BCIS发生的主要原因，而造成患者死亡的直接原因是肺栓塞。在骨水泥假体植入过程中，为了使骨水泥与骨界面达到最大的稳定结合，需用一定的压力使骨水泥与骨小梁之间产生嵌压交锁作用，此过程会产生极大的髓腔内高压，而骨水泥在发生聚合反应时的瞬时高温还可导致髓腔内血液、脂肪及气体受热膨胀，进一步增高髓腔内压力，最终导致骨髓、脂肪、骨碎屑、空气、骨水泥等通过破裂的髓内静脉被挤入血液循环，导致肺栓塞的发生。特别是老年人骨质疏松，骨内有较大的血管空间，扩髓时骨髓破坏严重，植入骨水泥时更易使髓腔内容物进入血管，且心肺功能代偿能力差，极易导致患者死亡。Soleimanha等研究发现小栓子会停留在肺的终末血管影响肺泡气体交换导致通气/血流比失衡[19]，Bonetti等对6例术中猝死患者行尸检发现6人肺循环均存在骨组织来源的栓子[20]。

3.4 内源性大麻素学说内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺(ANA)和花生四烯酸甘油(2-AG)参与人体情绪、认知及心血管系统等方面的调节。Motobe等对髋关节置换术中骨水泥假体植入后血压骤降患者检测发现ANA、2-AG呈显著升高(2～4倍)[21]。日本学者研究认为ANA、2-AG是BCIS的脂质介质，是扩血管作用的强力介导者，并可同时引起补体C3、C5的激活，进一步导致气道收缩及凝血因子的产生、释放[22]。

3.5 高敏反应致组胺释放组胺作为一种神经递质可发挥舒张血管平滑肌，收缩气管、肠道平滑肌，增强毛细血管通透性和粘液腺体分泌等作用，而BCIS发生可表现出与过敏反应相似的临床症状。研究显示通过对骨水泥植入前后组胺的检测发现植入骨水泥后所有患者血清组胺都有增加(0.5～1 ng/ml)[20]，而植入骨水泥前应用肾上腺素、抗组胺等药物可有效防止心血管功能的改变[23]。

4 BCIS的高危因素

4.1 高龄女性患者老年患者多具骨质疏松，达到稳定的固定所需压力更大，且心肺储备功能下降，对急性心肺损伤代偿能力下降。研究发现骨水泥型髋关节置换术中猝死患者多为80岁以上高龄，常伴有骨质疏松，且女性发病率大于男性[1]。

4.2 心肺基础疾病既往有肺动脉高压、房间隔缺损、冠脉疾病及心肌梗死、NYHA心功能分级3～4级患者，心肺功能差，在较小的打击下即可发生严重的心肺并发症。

4.3 髋部骨折病变髋部周围骨折尤其是病理性骨折患者行骨水泥型关节置换术BCIS发生率明显高于其它髋部病变。在Bonetti等的回顾性研究中，6例骨水泥型髋关节置换术中发生心脏骤停者均为股骨颈及股骨粗隆间骨折病例[20]。

4.4 骨恶性肿瘤骨恶性肿瘤的患者骨质条件差，骨水泥加压过程中易发生骨折造成血管损伤，且其髓腔内血管可能存在变异，使得植入骨水泥过程中骨髓、脂肪、肿瘤细胞团等髓腔内容物更易进入血管造成肺栓塞，并且进入血液后的肿瘤细胞可释放肿瘤坏死因子激活凝血系统，促进血栓的形成[24]。

4.5 其它长期服用激素的患者会引起体内脂质代谢异常，股骨髓腔内大量脂肪颗沉积，在假体植入压力增高时易进入循环系统引起栓塞；股骨髓腔直径大，髓腔内容物多，血管表面积大，增加了栓塞风险，且骨水泥使用量大，局部骨水泥反应较重；首次行关节置换的股骨存在更多的栓塞物质。

5 BCIS的预防及应对策略

5.1 做好充分的术前评估高龄、既往有心肺基础疾病的患者更易发生心肺并发症，术前尽可能充分了解心、肺、肾等相关器官的功能情况，控制血压、血糖、凝血功能、电解质、内环境稳定，邀请各相关科室进行术前风险评估，如高危患者，可在不影响关节假体稳定性的前提下选用非骨水泥型假体。

5.2 改进骨水泥材料传统PMMA骨水泥存在降解速度慢、缺乏生物活性、刚度太强、高热量释放等缺点。研究显示骨水泥中加入正十二碳硫醇(DDM)、人体骨粒、羟基磷灰石、壳聚糖等可明显降低最大聚合温度及细胞毒性[25]。碳酸钙骨水泥、磷酸盐复合骨水泥、活性玻璃微粒等新型材料不但能够维持正常骨水泥的力学特性，并能赋予假体一定的生物活性[26]。而一些被覆细胞因子的骨水泥材料还能通过促进血管内皮生长因子的基因表达和蛋白质分泌来促进骨骼生成并改善局部循环[27]。

5.3 手术技术及方法的改进第三代骨水泥技术采用低粘度骨水泥，通过真空离心充分搅拌增加单体聚合、减少气泡增加力学强度；低室温延长固化时间以充分成型[28]。扩髓后脉冲加压冲洗髓腔清除髓腔内容物，保持髓腔干燥、清洁，减少潜在的栓子诱发因子。经骨水泥腔逆行注入同时采用股骨钻孔并负压吸引的真空骨水泥技术降低髓腔内压力。预冷假体、骨水泥或骨，局部冰水降温有效降低热损伤。安置下腔静脉血栓过滤网可有效防止骨水泥植入时髓腔内高压导致入血的栓子引起重要脏器的栓塞。而近年出现的第四代骨水泥技术使假体更加中心化，骨水泥套更加规范完整，骨水泥层厚度更加均匀一致[29]。

5.4 加强术中麻醉管理静吸复合全麻可控性好，可维持血流动力学相对稳定，减少血管活性药物的使用及心脏负荷，降低全身应激反应，是高龄髋关节置换患者理想的麻醉方式[30，31]。术前建立双静脉通道，补足血容量，高危患者预防性应用强心药物增强心肌收缩力，维持血流动力学稳定；常规行有创动脉血压、呼吸末二氧化碳及中心静脉压检测，及早发现并纠正病理生理状态。骨水泥植入前可应用地塞米松、肾上腺素等皮质类激素减轻骨水泥过敏等相关反应，保持循环稳定[23]。

6 总结与展望

目前我们还缺乏针对BCIS预防管理的相关指南，但随着对BCIS发生机制的不断研究认识及应对措施的完善，骨水泥相关的并发症已经明显下降。但随着老龄人口及二次翻修手术的增多，需要骨水泥型关节置换的患者也日益增加，我们应该建立更加完善的制度和标准：比如建立一个以手术医生、麻醉医生、介入医生、护士为核心的关节置换团队，制定更加严格的骨水泥的质量、使用标准，完善术中出现严重BCIS的紧急抢救预案等，最大降低BCIS的发病率及死亡率。