中性粒细胞与淋巴细胞比值与卒中患者预后及其并发症关系的研究进展

马敏江，李伟，曹冰清，王琰，张咪娟，田春娥

《2016 年全球疾病负担报告》显示，卒中是导致我国成年人寿命减少的第一大病因［1］，具有发病率高、致残率高、病死率高、复发率高且并发症多等特点，且近年来其发病率呈现逐年上升趋势［2］。研究表明，炎性反应在卒中发病机制中具有重要作用［3-4］。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR）作为一种新型、易获取的炎性标志物，可反映全身炎症状态［5-6］，且有研究表明其与多种心脑血管疾病的发生、进展及预后有关［7-9］。目前NLR 与卒中患者的关系尚未完全明确，笔者通过检索相关文献主要综述了NLR与急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）、大血管闭塞性卒中、自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者预后及卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）、卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）的关系，以期为临床早期、有针对性地预防卒中患者并发症及改善患者预后提供参考。

1 NLR 与颈动脉粥样硬化的关系

颈动脉粥样硬化是一种颈动脉管壁非炎性血管病变，常发生于青春期，并随着年龄增长而逐渐加重，其早期病理表现为内膜-中膜增厚，随着病情进展可形成粥样硬化斑块并在此基础上继发斑块出血、斑块破裂、壁血栓形成及血管狭窄等，进而引起血流动力学改变。炎性细胞和炎性递质参与动脉粥样硬化的发生发展及斑块稳定性改变过程，且目前已发现不少与动脉粥样硬化相关的炎性标志物，如C 反应蛋白、白介素6 及肿瘤坏死因子等［10］。NLR 是一种新型炎性标志物，既往研究表明，其可作为男性AIS 患者颈动脉狭窄的重要预测指标［11］，此外其还与老年颈动脉粥样硬化明显相关［12-13］。CORRIERE等［12］通过探讨NLR 与老年颈动脉粥样硬化的关系发现，NLR是颈动脉粥样硬化斑块及其数量的一个强有力预测指标，NLR增高可导致老年人群颈动脉粥样硬化斑块发生风险升高。FRIEDLANDER 等［14］研究结果显示，西班牙老年男性颈动脉粥样硬化患者NLR 为（3.07±1.43），高于健康对照者的（2.13±0.68），提示NLR 与西班牙老年男性颈动脉粥样硬化有关〔95%CI（0.49，1.39），P=0.000 07〕。刘东凤等［15］通过分析571 例原发性高血压患者发现，NLR 是原发性高血压患者颈动脉粥样硬化的独立危险因素（OR=1.599）。上述研究表明，NLR 与颈动脉粥样硬化的发生有关，但其预测颈动脉粥样硬化的最佳临界值尚未明确，仍需进一步研究探讨。

2 NLR 与AIS 患者预后的关系

AIS 的病理生理学过程是一个多因素、多机制、多环节的恶性级联过程，涉及内皮激活、血-脑脊液屏障破坏、氧化应激反应及炎症级联反应等［16］。正常脑组织炎性递质表达水平较低，脑缺血状态下炎性递质和免疫因子释放增多，在脑组织发生缺血性损伤后的早期炎性反应阶段，炎性递质会损伤血-脑脊液屏障并促使中性粒细胞向缺血脑组织聚集，中性粒细胞活化会引起蛋白水解酶（如磷酸酶）释放，进而加剧缺血脑组织损伤［17］。既往研究表明，早期中性粒细胞增高与AIS 患者梗死体积增大及病情加重有关［18-19］，而减少中性粒细胞浸润可有效缩小梗死体积［20］；淋巴细胞可能通过释放抗细胞因子3 和修复组织因子而对缺血脑组织发挥保护作用，但淋巴细胞对AIS 产生作用较晚［21-22］。

近年研究发现，NLR 与多种心脑血管疾病的发生、进展及其预后有关［7-9］。TOKGOZ 等［23］进行的前瞻性研究发现，死亡组患者NLR 高于存活组，且NLR 为0.5 时预测AIS 患者发病后24 h 死亡的灵敏度为83.1%，特异度为62.0%。YU 等［24］研究结果显示，入院时NLR 升高的AIS 患者出院后神经功能缺损程度更严重，但患者病死率、严重残疾发生率无明显变化，提示NLR 对AIS 患者短期预后具有一定预测价值。KOCATURK 等［25］研究结果显示，NLR 与AIS 患者梗死体积呈正相关（r=0.350，P=0.001）。

3 NLR 与大血管闭塞性卒中患者预后的关系

大血管闭塞性卒中是一种致残率高、病死率高的疾病［26］，血管内血栓切除术（EVT）可有效改善大血管闭塞性卒中患者预后［27］。EVT 不仅可重建使用抗凝药和对纤维溶解治疗反应不佳患者的血运，还可用于国际标准化比值（INR）增高的患者，但近期有新证据表明，卒中后炎性反应可促进脑组织缺血-再灌注损伤，而NLR 被视为亚临床炎性标志物，入院时NLR 增高对卒中患者EVT 后预后具有一定预测价值［28］。PIKIJA 等［29］通过回顾性分析行EVT 的前循环缺血性卒中患者的病历资料发现，NLR 增高的患者EVT 后3 个月易发生颅内出血，提示NLR 是前循环缺血性卒中患者EVT 后颅内出血的独立预测因子。

4 NLR 与ICH 患者预后的关系

ICH 占所有急性脑血管事件的10%～30%，是一种致残率高、病死率高的卒中类型［30-31］。近年研究表明，炎性反应在ICH 发生发展过程中具有关键作用［32］，其中一些炎性标志物如白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、白介素6 及C 反应蛋白可预测ICH 患者预后［33］。近年有关NLR 与ICH 患者预后关系的研究报道较多，但结论不尽相同：WANG 等［34］主要探讨了早期NLR 增高与ICH 患者住院30 d病死率的关系，结果显示，存活≤30 d 的患者入院24～48 h、5～7 d NLR 及ICH 评分量表评分高于存活＞30 d 者，出血体积大于存活＞30 d 者，提示早期NLR 增高的ICH 患者30 d 内病死率较高。SUN 等［35］选取352 例ICH 患者并根据其入院时NLR 四分位数间距分为Q1 组（＜2.78）、Q2 组（2.78～4.08）、Q3 组（4.08～7.85）及Q4 组（＞7.85），结果显示，校正年龄、性别及其他潜在风险因素后，与Q1 组患者相比，Q4 组患者美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分较高（P=0.042）、血肿体积较大（P=0.014），但Q4 组患者预后（P=0.379）和全因死亡率（P=0.843）无明显改变，提示NLR 与ICH 患者预后可能无明显相关性，与WANG 等［34］研究结论不一致。因此，NLR与ICH患者预后的关系仍需要更多研究证据进一步证实。

5 NLR 与PSD 的关系

PSD 是卒中患者最常见的情绪障碍类型，其发生率约为33.3%［36-39］。PSD 患者生活质量下降，认知障碍［40］、功能障碍及死亡风险较高［41］，因此早期识别并有效干预PSD对改善卒中患者预后具有重要意义。研究表明，炎性因子参与AIS 和抑郁症的炎性反应过程［42-43］。CHENG 等［44］研究结果显示，血清超敏C 反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高与卒中后1 年PSD 的发生有关。CHEN 等［45］研究结果显示，PSD 患者入院时NLR 高于非PSD 患者，提示入院时NLR 增高与PSD 发生有关，但其相关机制尚不清楚，仍有待进一步研究证实。

6 NLR 与SAP 的关系

SAP 是卒中患者常见并发症之一，其发生率为7%～38%，可影响卒中患者预后，延长患者住院时间并增加患者残疾、死亡风险［46-48］。因此，早期发现并及时干预SAP 对改善卒中患者预后具有重要意义。SAP 的临床表现常不典型，胸片和痰培养较难明确诊断，因此临床需寻找客观、易获取的SAP 预测因子。既往研究表明，NLR 较其他常见炎性标志物对肺炎的预测价值更高［49-50］。NAM 等［51］研究结果显示，AIS 患者SAP 发生率为8.5%（112/1 317），并发SAP 患者NLR 高于无SAP 患者，且NLR 越高则AIS 患者SAP 越严重，提示NLR 增高可能与AIS 患者SAP 的发生及其严重程度有关，这也为SAP患者开展预防性抗生素治疗提供了一定参考依据。

7 小结及展望

近年来，我国卒中发病率、致残率、病死率及复发率呈现逐年升高趋势，而早期采取有针对性的治疗对改善卒中患者预后具有重要意义。NLR 作为一项简单、可靠、易获取的炎性标志物，可能与AIS、大血管闭塞性卒中、ICH 患者的预后及PSD、SAP 有关，但相关机制尚未明确。相信随着对NLR 的研究深入，将NLR 用于预测卒中患者预后及其并发症的发生指日可待。

文献检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中国知网、中国科学引文数据库、万方数据知识服务平台等数据库中有关中性粒细胞与淋巴细胞比值与卒中关系的相关文献，检索时间从建库至2019-04-14。中文检索词：“中性粒细胞与淋巴细胞比值”“中性粒细胞/淋巴细胞比值”“NLR”“卒中”；英文检索词：“neutrophil-to-lymphocyte ratio”“NLR”“stroke”。文献纳入标准：（1）无语种限制；（2）研究对象纳入与排除标准、诊断及干预措施明确。文献排除标准：（1）重复文献；（2）存在设计缺陷、方法学质量差的文献；（3）数据不完整、结局指标不明确的文献。