上皮样血管瘤研究进展

2019-02-11徐广芬晏洪波

实用皮肤病学杂志 2019年6期

徐广芬，晏洪波

上皮样血管瘤（epithelioid hemangioma）是一种少见的血管源性间叶细胞肿瘤，病因不明。1969年，Wells 和Whimster 首次以皮下血管淋巴样增生伴嗜酸粒细胞增多症来命名此病[1]。1974，Rosai 和Akerman 发现该病累及静脉管壁，因此命名为静脉内不典型性血管增生[2]。1979 年，Rosai 等[3]发现该病可累及皮肤、软组织、骨骼、心脏等部位，光镜下均可见病变处的内皮细胞呈组织细胞样改变，故又称为组织细胞样血管瘤。1983 年，Enzinger 和Weiss[4]首次以上皮样血管瘤来命名此病。

1 病因

上皮样血管瘤病因不明。有学者认为该病是内皮细胞来源的肿瘤性增生[5]。鉴于上皮样血管瘤常发生于易受创伤的表浅部位，组织病理显示皮下组织肌型动脉受损、增生的上皮样内皮细胞对称性分布于动脉周围、上皮样血管瘤的上皮样内皮细胞与机体其他部位所谓的修复细胞有相似的细胞形态，且随着时间的推移增生的内皮细胞不断发育成熟，有学者认为局部创伤是引发该病的关键因素[6]。有研究发现上皮样血管瘤患者有酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TEK）基因突变， T 细胞受体（T cell receptor，TCR）基因重排及低T 细胞克隆[7]。也有研究发现上皮样血管瘤患者中雌激素和孕激素受体表达增多、且停用避孕药后皮损消退，认为上皮样血管瘤与性激素水平升高有关

[8]。也有学者认为与动脉、静脉损伤继发性引起血管反应性增生有关[9]。有研究发现嗜酸粒细胞和白细胞介素（IL）-5 在上皮样血管瘤发病机制中发挥作用，因嗜酸细胞引发炎症反应、增强中性粒细胞的迁移、刺激T 淋巴细胞增殖、增加血管通透性、产生一氧化碳（nitric oxide，NO）等作用，引起反应性血管增生和血管再生；而IL-5 则干扰了嗜酸粒细胞产生、迁移及活化[10]。亦有学者认为与病毒感染有关[11,12]。

2 临床表现

上皮样血管瘤典型皮损表现为孤立性或多发性暗红色半球形的丘疹或结节，直径1 ～10 cm，质软或质韧，病程时间长的可相互融合。好发于白种人群及亚洲人群，少见于黑种人群。主要见于30 ～40岁人群。近年来大样本研究认为发病无明显性别差异性。最常见的发病部位是耳周、面部、头皮，较少累及躯干和四肢[13]，极少累及淋巴结[14]。可无系统症状，常见的系统症状为瘙痒、出血或疼痛。骨上皮样血管瘤多累及单骨，以下肢多见，常表现为疼痛或病理性骨折。

3 影像学检查

X 线检查表现为皮损处呈透明样，边界清楚，周围硬化[15]。骨上皮样血管瘤的X 线检查多呈边界清楚的溶骨性破坏，无明显骨膜反应，发生在小管状骨中的上皮样血管瘤可有反应性新骨形成，少数发生在脊椎的上皮样血管瘤可见椎骨的弥漫性硬化[16]。CT检查皮下组织中等密度的肿块及高密度的血管分布，CT 血管造影检查肿块内可见螺旋弯曲的中等大小动脉[17]。磁共振成像（MRI）检查T2 加权像明显高信号，T1 加权像无或轻度增强，周围骨髓水肿[15]。

4 组织病理

病变主要位于真皮层、皮下组织层，以增生的小血管伴内皮细胞上皮样改变为特征。低倍镜下见增生的血管形成小叶状团块，中心为肌型动脉或静脉，周围为增生的毛细血管，管腔内可见上皮样内皮细胞，呈钉样或墓碑样突入管腔内，间质内有嗜酸粒细胞、淋巴细胞和浆细胞为主的炎性细胞浸润。高倍镜下，上皮样内皮细胞胞质丰富、嗜酸性，核呈卵圆形，偶见胞质内空泡，核分裂像＜2/10 高倍视野，无病理性核分裂像[18]。免疫组化CD31、CD34、F8 阳性表达，上皮标志物细胞角蛋白（cytokeratin，CK）大部分阴性表达。骨上皮样血管瘤上皮样内皮细胞可呈实性片状生长，偶有炎性细胞浸润或黏液样背景，有更大程度的组织学变异性。

5 鉴别诊断

木村病：上皮样血管瘤在临床和组织病理需要与木村病相鉴别。常认为木村病是一种自身免疫性疾病，好发生于头颈部，尤其眼眶，以皮下软组织肿块为主要表现，浸润深度较上皮样血管瘤更深[19]，常累及淋巴结，常伴有高IgE 血症、外周血嗜酸粒细胞增多，常伴有蛋白尿、肾病综合征等肾脏疾病。组织病理可见淋巴滤泡和生发中心的形成、大量嗜酸粒细胞浸润、嗜酸性微脓肿等，但无内皮细胞上皮样改变[20]。

此外，鉴于上皮样血管瘤较高的复发率及淋巴结受累，2013 年世界卫生组织将上皮样血管瘤归类为中间级别的血管肿瘤，上皮样血管内皮瘤和上皮样血管肉瘤则归类为恶性肿瘤[21]。上皮样血管瘤与上皮样血管内皮瘤、上皮样血管肉瘤是上皮样血管肿瘤的连续谱系，存在一些交界性病变给诊断增加了难度。这就需依靠详细的组织学评估来将它们区分开来，鉴别要点有：小叶结构、皮损成熟度、浸润性生长或侵袭性生长、坏死、有丝分裂率、非典型的有丝分裂像、核异形等。

上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma）表现为浅表或深部软组织、内脏或骨骼的孤立性肿块，骨的上皮样血管内皮瘤多累及下肢骨，临床表现为局部间歇性及反复性疼痛，其X 线检查主要表现为溶骨性骨质破坏，破坏区呈虫蚀状或斑片状[16]。光镜下有特征性黏液玻璃样或软骨样基质、内皮细胞呈条索状或巢状排列，常伴胞质内空泡，无或少许成熟的血管腔，细胞存在异形性，可与上皮样血管瘤相鉴别。骨的上皮样血管内皮瘤镜下既可见新生的血管，又有肿瘤实质部分，新生血管与实质部位比例不固定，但均可见发育成熟的血管。典型的内皮细胞常呈圆形，亦可呈卵圆形或锯齿状，胞质丰富，细胞核深染、多形性，核分裂像常＜5/10 高倍视野，偶可见黏液状或玻璃样变的基质。瘤细胞可呈实性片状生长，局部可见漩涡形细胞，偶见胞质内空泡。伴数量不等的淋巴细胞、嗜酸粒细胞浸润，不累及或极少累及中-大的动脉-静脉[22]。免疫组化CD31、CD34等血管内皮细胞标志物阳性表达，部分患者抗平滑肌抗体阳性，部分患者CK 阳性表达，上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）大多阴性表达[16]。上皮样血管内皮瘤常有t（1;3）（p36；q25）易位而导致的WWTR1-CAMTA1 融合，小部分有t（x；11）（p11；q22）易位而引起的YAP1-TFE 融合[23,24]，少部分上皮样血管瘤可有ZFP36-FOSB 融合[25]。具有类似上皮样血管瘤成熟血管腔结构的上皮样血管内皮瘤，可见明显的细胞异形性且强表达转录因子E3（transcripthion factor E3，TFE3）[26]。

上皮样血管肉瘤（epithelioid angiosarcoma），好发于中老年男性患者，多见于皮肤、甲状腺、深部软组织[16,27]，常表现为出血性肿块，边界不清，可伴持续性疼痛。骨原发的上皮样血管肉瘤很罕见，其影像学检查无特异性指征，X 线及CT 检查主要表现为不规则溶骨性骨质破坏，边界不清，伴骨皮质膨胀，无骨膜反应。MRI 中以等T1、长T2 多见，增强扫描肿瘤明显不均匀强化[28]。显微镜下上皮样血管肉瘤可见两种结构：实性区域和血管形成区域。实性区域可见呈片状、巢状或条索状排列的上皮样肿瘤细胞，这些细胞体积较大，胞质丰富且嗜酸，部分可呈印戒细胞样，细胞异形性明显，核大、核仁明显，核分裂像易见，常伴出血和坏死，血管不明显；血管形成区域由分化好的血管上皮构成，亦或由大小不一的不规则血管腔隙构成。有价值的诊断线索是形成“三个一”的结构（一个或多个内皮细胞/肿瘤细胞形成一个空腔，内含一个或多个红细胞）[29]。免疫组化CD3l、CD34、CK、波形蛋白在大多数上皮样血管肉瘤中呈阳性表达[30]。其中CD31 对诊断上皮样血管肉瘤的灵敏度最强，且特异度较好[31]。分子遗传学方面，骨血管肉瘤可发生t（1；14）（p21；q24）的染色体易位，放疗后可发生C-MYC基因的扩增[32]。

6 治疗

上皮样血管瘤治疗方法较多，手术切除是最常用的方法，研究认为手术切除治疗效果最佳，尤其Mohs 手术切除治疗。鉴于上皮样血管瘤是一种非侵袭性疾病，近年来许多患者常采用非侵袭性治疗方法，包括外用咪喹莫特、冷冻治疗、光动力疗法、皮损内注射糖皮质激素或细胞毒药物、放疗等[33]，亦可局部注射干扰素-α、口服异维A 酸5 mg/(kg·d)、病灶内射频消融和激光治疗[34]。射频消融及激光治疗因复发率低，已经成为老年人和非手术患者的良好选择[35]。射频消融联合硬化治疗或射频消融联合口服噻吗洛尔，可快速缓解症状[36]。激光治疗则以CO2激光治疗和脉冲染料激光治疗效果最佳。近年来，亦有使用生物制剂治愈上皮样血管瘤的报道，如贝伐珠单抗、美泊利单抗，贝伐珠单抗通过抑制血管内皮细胞生长因子而抑制血管生成，而美泊利单抗则通过阻断IL-5 与嗜酸粒细胞表面的IL-5 受体复合体的相互作用而完全缓解症状[37]。亦有极少数上皮样血管瘤患者可自行缓解。骨上皮样血管瘤多采用局部刮除，术后植骨为主，术后一般无需放疗或化疗，而对于不易刮除的病灶术后多采用辅助放疗[38]。治疗效果不佳的患者，常常与发病年龄早、多发性病灶、病程长及有伴发症状有关[35]。