射血分数保留型心衰：机制与治疗的新视点

江雪 张树龙

射血分数保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是指由于多种因素导致心脏不能满足机体的循环需求时，以增加左心室充盈压为代价来满足这种需求，舒张功能异常造成左心室舒张末压升高，引起左房压升高，进而诱发肺静脉压升高，导致肺淤血，甚至发生心衰。HFpEF的临床表现包括呼吸困难、水肿、乏力等症状和/或颈静脉怒张、肺部啰音等体征，辅助检查显示左心室射血分数(LVEF)≥50%、利钠肽升高，超声心动图提示存在相关的结构性心脏病(左心室肥厚和/或左心房增大)和/或舒张功能不全。这种殊途同归的过程可作为收缩性心衰和HFpEF两种不同类型心衰引起相同临床表现的机制。流行病学数据显示，HFpEF在65岁以上人群中是最常见的心衰形式；在老年妇女中，>80%的新发心衰均为HFpEF。HFpEF的治疗仍是临床面临的重大挑战，目前主要有非药理学策略和药理学策略：前者主要包括运动训练、饮食热量限制、器械疗法等；后者主要包括肾素-血管紧张素系统拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、雷诺拉嗪、洋地黄、他汀类药物等。即便HFpEF治疗策略很多，但其患病率仍在升高，且预后尚未改善，原因在于HFpEF的发病机制等许多关键方面尚未明确。

Lam等[1]阐述了HFpEF的发病机制，包括三种血流动力学机制和三种潜在的分子机制。血流动力学机制包括左心室充血/舒张功能障碍/左心房高压、肺血管病/右心室功能障碍、血浆容量扩大；分子机制包括全身微血管炎症、心脏代谢功能异常、细胞(肌联蛋白)/细胞外(纤维化)结构异常。基于HFpEF的发病机制，研究者可以探讨更有效的治疗策略。

1 射血分数保留型心衰的发病机制及治疗策略

1.1 左心室充血/舒张功能障碍/左心房高压及治疗策略

左心室舒张功能障碍(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)是HFpEF的关键特征[2]。Bamaiyi等[3]研究表明，高血压合并胰岛素抵抗的患者更易发生LVDD。既往关于糖尿病心肌病的相关研究显示，血糖控制不佳通过以下几种机制对舒张功能产生不利影响： 氧化应激增加、慢性炎症、心肌肥大、血管周围和间质胶原沉积/交联、细胞内钙处理异常、内皮和线粒体功能障碍及凋亡[4]。Zhang等[5]研究证实，降糖药物阿洛格列汀通过维持左心室线粒体功能，来预防糖尿病家兔发生LVDD。具有里程碑意义的侵入性血流动力学研究[6]表明，舒张性心衰患者左心室舒张功能比健康对照组更差，心肌僵硬度更大(该结论在一项临床研究中得到了证实)。同时，Zile等[6]的研究还表明，与健康对照组相比，HFpEF存在严重的LVDD、左心房扩大及左心房舒张储备功能减弱。此外，运动期间动脉硬化和异常的脉动性主动脉负荷，也可提高HFpEF患者的左心室充盈压[7]。在无二尖瓣疾病的情况下，左心房压力反映左心室舒张末期压，而左房重构可作为LVDD的指标。左心房功能障碍与HFpEF的症状、运动能力及临床转归相关[8-9]，研究表明，与慢性代偿期HFpEF患者相比，急性失代偿期HFpEF患者的肺动脉舒张压(反映左心房压力和左心室充盈压)有所升高。总的来说，这些数据表明，左心室舒张压升高导致左心房高压，在HFpEF的潜在病理生理学机制中起着关键作用。基于此，经导管植入心房间分流装置(transcatheter interatrial shunt device，IASD)可降低运动期间左心房压力，并延长6 min步行距离和运动时间，但会导致右心房压力升高，而右心房压升高可能是HFpEF的发病机制之一。大规模研究正在开展，以进一步检验其对患者临床终点及生活质量的影响[10]。此外，CHAMPION研究纳入119例LVEF≥40%的HFpEF患者，无线监测显示其肺动脉压下降，与6个月后因心衰再住院率降低46%相关[11]，提示肺动脉压无线监测可作为HFpEF的临床管理手段。

1.2 肺血管病/右心室功能障碍及治疗策略

HFpEF患者中肺动脉高压(肺高压)的发生率高达80%[12]。事实上，肺高压是肺静脉充血的主要标志，HFpEF患者发生肺高压与其临床表现多样性和临床转归差相关。约30%的HFpEF患者会出现右心室功能不全[11]，而肺高压与HFpEF的严重程度及右心室功能不全的发展密切相关[13-14]，右心室-动脉解偶联也对此发挥重要作用。研究表明，肺血管疾病可能是HFpEF的重要治疗靶点[15]。此外，肺部本身的异常，包括肺功能改变和扩散能力降低，已被证明会导致HFpEF患者的运动不耐受和死亡[16-17]。值得注意的是，在心衰患者中，肺高压的严重程度与静脉及肺小血管(而非动脉)的内膜增厚最为相关，与原发性肺静脉闭塞性疾病相似，提示肺静脉重塑可能是心衰和肺高压患者的主要治疗靶标[18]。肺高压的治疗要点在于减轻右心室后负荷，并改善HFpEF患者的右心室功能，但迄今为止，相应的治疗方案效果却不尽如人意[13]。磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂是单纯肺高压患者的常用药物，研究者对合并心衰的肺高压患者进行研究，相关的三项临床研究结果存在冲突[19]。在无心衰的情况下用于肺高压治疗的其他药物，如内皮素拮抗剂、前列环素类似物以及可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，在小规模临床研究中均能显示出有益结果，但仍存在局限性，因此目前指南尚不推荐将上述药物用于HFpEF的治疗[13]。此外，也有研究表明，HFpEF伴肺血管重塑对多巴酚丁胺反应良好[20]。

1.3 血浆扩容及治疗策略

血浆扩容被认为是HFpEF的病理生理机制之一。新近研究表明，肥胖型HFpEF患者(BMI≥35 kg/m2)的肺毛细血管楔压增加与血浆扩容相关。心室体积扩张与右心室扩张及总心容量增大相关，导致心包约束增加、心室相互作用增强，从而造成左心室充盈压升高[21]。动物实验表明，心包切除能抑制HFpEF动物左心室舒张末期压的升高，间接证明了其对HFpEF的治疗作用[22]。CHAMPION研究表明，利尿剂可通过缓解容量超负荷治疗HFpEF[11]。降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT2i)有利于HFpEF伴血浆扩容和脂肪炎症的肥胖患者改善全身微炎症及减轻体质量，其主要作用机制在于减少肾葡萄糖再吸收、增加尿葡萄糖排泄、改善心脏代谢及降低心外膜脂肪含量[23-25]。

1.4 全身微血管炎症

HFpEF的并发症可导致微血管炎症，继而减少氧化亚氮(NO)的生物利用度、降低环鸟苷酸(cGMP)的有效性，并改变肌联蛋白的磷酸化水平，从而对邻近心肌细胞产生不利影响。微血管缺血、左室向心性重构、内皮-间充质转化作用的纤维化均可进一步导致舒张功能障碍。有证据支持慢性全身炎症在HFpEF的发展中发挥着关键作用。然而，由于相关试验尚无明确定论，因此，系统性炎症导致HFpEF发展的这一假设仍未得到充分印证。

基于动物模型的研究表明，抗感染治疗策略，包括趋化因子拮抗剂MCP1、MCP3，免疫调节细胞因子如白细胞介素(IL)-10、戊曲辛在HFpEF治疗中显示出一定的应用前景[26]。但相关研究[27]却未得到类似结论，并且另一项在NO-cGMP途径下治疗HFpEF的试验研究也未能得出定论[28]。尽管如此，通过大量数据分析得出，无机硝酸盐/亚硝酸盐途径对HFpEF患者显示出良好的疗效[29-30]，并正在进行多项临床试验。

1.5 心脏代谢功能异常及治疗策略

心衰的特征是心肌能量损伤，其在HFpEF进展中的作用颇受关注，但来自HFpEF患者的心肌能量受损的直接证据有限。Molina等[31]的研究提供了有关HFpEF老年患者骨骼肌的间接数据：与年龄相匹配的健康对照组相比，20名HFpEF老年患者的骨骼肌在线粒体含量、氧化能力和融合方面存在异常，而这些异常与患者的运动不耐受程度有关。至于HFpEF患者的心肌是否也存在类似异常，尚待进一步研究证实。目前，旨在改善心脏代谢功能异常的药物正在研发中，包括部分腺苷A1受体激动剂、肉毒碱棕榈酰转移酶-1抑制剂、脂肪酸β-氧化抑制剂、线粒体增强剂和静脉注射铁剂。

1.6 细胞(肌联蛋白)/细胞外(纤维化)结构异常及治疗策略

心脏中的心肌细胞和非心肌细胞两种组分均可促进舒张期僵硬度的增加[32]，而HFpEF患者心肌细胞本身僵硬度就有所增加，当细胞外基质膨胀并形成不同的成分时，也有助于提高充盈压。此外，心肌细胞和非心肌细胞之间存在着强烈的交联作用，即当一种成分发生变化时，另一成分也会相应发生变化。肌联蛋白titin是心肌被动张力的主要调节因子，在转录和翻译水平参与对心肌僵硬度的调节。转录水平2BA肌联蛋白异构体转换为N2B肌联蛋白异构体，被认为是导致HFpEF舒张功能障碍的机制。同时，在HFpEF患者和健康对照组之间存在肌联蛋白磷酸化程度的差异，这与HFpEF患者的心肌titin依赖性舒张期僵硬增加有关[32]，蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)介导的磷酸化可能对titin N2B片段的翻译后修饰产生影响，从而改变心肌被动张力。titin作为潜在的治疗靶点之一，其RNA基序的遗传操作导致顺应性肌动蛋白上调，使HFpEF动物模型中小鼠的舒张功能得到改善且运动耐受性增强。显然，这项早期研究还需要经历多个验证及转化过程[33]。此外，细胞外基质也是潜在的治疗靶标，现阶段正在研究的相关药物包括转化生长因子-β(TGF-β)抑制剂(如吡非尼酮)和半乳糖凝集素-3。

2 射血分数保留型心衰常见并发症的管理

治疗HFpEF患者经常出现并显著影响临床进程的共病(如冠状动脉疾病、房颤、高血压病、贫血、慢性阻塞性肺病、慢性肾脏疾病等)和排除干扰治疗的不良因素非常重要。研究表明，约50%的HFpEF患者中，其不良结果和临床事件主要是由多种严重的并存病所诱发的。

2.1 心肌缺血

心肌缺血可引起收缩和舒张功能障碍，并可能导致压力下的异常功能储备。因此，对于有潜在缺血性心脏病的HFpEF患者而言，血运重建似乎是有益的。研究表明，25%～68%的HFpEF患者存在冠心病，且冠心病的发病与心功能恶化、死亡率(包括心血管疾病死亡率)升高有关[34-35]。最近的一项尸检研究表明，HFpEF患者普遍伴发心外膜冠状动脉疾病[36]。针对HFpEF患者的缺血症状和体征，应用β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂实施标准疗法。而对于合并心外膜冠状动脉疾病的HFpEF患者，则可能需行经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植手术，进行冠状动脉血运重建。然而，回顾性研究揭示，临床上明显的急性冠状动脉缺血可能不是HFpEF急性失代偿的关键触发因素，并且在急性发作期间射血分数未下降，心外膜冠状动脉狭窄对预防急性HFpEF的复发几乎没有影响。由于目前通过回顾性研究尚未找到治疗HFpEF的有效方法，因此迫切需要开展前瞻性试验，优化冠状动脉疾病的评价方法和临床管理措施，以防止HFpEF的发生。

2.2 心房颤动

随着年龄的增长和人均寿命的延长，人群中房颤的患病率不断上升。HFpEF患者中房颤的发生与左心室收缩/舒张功能和功能储备受损、左心房较大且功能较差、神经体液激活更明显以及运动耐力受损有关[37]。因此，当HFpEF患者发生房颤时，建议尽量通过心脏复律来恢复和维持窦性心律，而不是采用导管消融，原因是后者在HFpEF患者中的长期成功率不高。如果心脏复律失败，则再实施心率控制和采取永久性抗凝策略。

2.3 高血压

高血压是最常见的心衰危险因素，据统计，75%～85%的心衰患者被确诊前都有高血压病史。除了增加负荷、动脉僵硬度和造成左心室肥大/纤维化外，高血压还能诱发HFpEF患者的炎症反应、氧化应激反应和内皮功能障碍。事实上，现有的临床试验都是针对HFpEF患者和血压已得到控制的高血压患者而进行的，如Action试验，尽管降低了患者血压但仍未改善临床结局[38]。

2.4 其他并发症

肥胖、慢性肾病同样为HEpEF的并发症。关于HFpEF并发症治疗措施的有效性，尚需大型临床研究进一步明确。

3 结语

迄今为止，我们尚未找到能明确改善HFpEF患者预后的治疗方法，大部分治疗方法仍处于临床试验阶段。从上文综述的6种潜在发病机制出发，临床上将沿着不同的路径逐渐实现对HFpEF的治疗目标。现阶段，三种血流动力学机制(左心房高压、肺动脉高压和容量扩容)正以装置(心房间分流装置和肺高压监护仪)和现有药物(利尿剂、RAAS阻滞剂)为靶点，优化未来的药物治疗；而三种潜在分子机制(微血管炎症、心脏代谢异常和细胞/细胞外结构变化)则打开了HFpEF新疗法的大门，应用抗炎药、线粒体活化剂、抗纤维化剂等来提高肌联蛋白titin的依从性。除此之外，其他动物和临床试验也正在开展，为未来制定HFpEF的有效治疗策略带来了希望。目前，HFpEF临床管理的重点应放在有效治疗充血、消除共病因素(如控制血压和房颤)和确定高危患者以预防心血管风险这些方面，但仍需进一步的研究结果加以验证。