子宫癌肉瘤分子病理特征及临床治疗进展

张英丽综述 朱 滔 张 平审校

子宫癌肉瘤(uterine carcinosarcomas，UCS)也称为恶性混合中胚层肿瘤或恶性混合苗勒氏管肿瘤(MMMT)，是一种具有高度侵袭性且罕见的妇科恶性肿瘤，其患病率不足全部子宫恶性肿瘤的5%，但其相关的死亡在子宫恶性肿瘤引起的死亡中占比超过16%。自1940年第一次被报道以来，学者们已经提出了数个关于子宫癌肉瘤起源的假说，其治疗方法和选择也几经变化，然而，患者的中位生存期并未得到改善。本文描述UCS的病理学特征并综述子宫癌肉瘤的手术、化疗和放疗等治疗选择。

1 病理学特征

传统来讲，UCS被认为是肉瘤的一种亚型，在2003 WHO女性生殖道肿瘤分类中被列为混合苗勒氏管肿瘤(MMMT；癌肉瘤)，根据其间质成分的组织学特性，可以分为同源MMMT和异源MMMT[1]。自UCS被报道以来，它的起源一直存在着争论，主要有以下几个假设：(1)“碰撞理论”，即起源于2个完全不同的恶性细胞群;(2)“组合理论”，即起源于向2个不同方向分化的共同干细胞;(3)“化生或转化理论”，即起源于单一类型肿瘤细胞的化生转化[2]。

目前，有足够的临床、形态学和分子病理学证据证明UCS是一种化生性癌，其间质部分保留上皮成分的特征(即“转化理论”)[3]。这一理论现被广泛接受，并得到各种分子基础研究结果的支持：绝大多数癌肉瘤的2种组织成分具有相似的染色体畸变、细胞遗传学特征、杂合性缺失、p53和K-ras突变以及X染色体去活化模式。

修订后的FIGO 2009分期将UCS与其他子宫肉瘤区分开来，并将其与子宫内膜癌并在一起，原因就是UCS和子宫内膜癌具有相似的发病高危因素，并且具有相似的疾病模式、化疗敏感性及免疫组织化学和分子生物学特性[4-5]。由于UCS的预后比高级别子宫内膜样腺癌更差，也有学者认为UCS应该单独处理。

BRCA基因突变是卵巢癌发生的高危因素，一般认为子宫癌肉瘤与BRCA无关，但Shu等[6]报道，尽管已行卵巢预防性切除术，BRCA1突变者仍有发生子宫恶性肿瘤的风险。通过对525名存在BRCA1或BRCA2突变的妇女进行回顾性分析，发现尽管进行了输卵管卵巢预防性切除，这些女性在术后10年内发生子宫恶性肿瘤(浆液性癌、癌肉瘤、平滑肌肉瘤)的风险仍有2.1%，与正常女性相比，风险增加了26倍。296名存在BRCA1突变且未行子宫切除的女性中，4名发展为子宫恶性肿瘤。尽管病例数有限，但如果这些结果能得到进一步证实，可能会对考虑行卵巢输卵管预防性切除术的BRCA 突变患者产生一定影响。Urso等[7]在MSH2、MSH6和MLH1突变的HNPCC家族中识别出少数肉瘤，包括子宫肉瘤(癌肉瘤，平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤)作为Lynch综合征的一部分。HNPCC综合征患者存在基因错配修复缺陷，其子宫肉瘤通常起源于子宫体下段，而这种情况在一般人群中很少见。

UCS是一种由恶性上皮和恶性间质成分组成的双相肿瘤，大多数癌肉瘤的癌组织只有1种上皮成分，最常见的是低分化浆液性腺癌，也可以是子宫内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌、鳞状细胞癌和未分化的组织类型，其中鳞状细胞癌作为单一的上皮成分极为少见。少数癌肉瘤的上皮成分由2种或种癌组成，由于癌肉瘤中上皮成分的比例变化巨大，在肉瘤成分占优势的情况下，为鉴定上皮组分的具体类型往往需要大量的肿瘤样本。

与上皮成分相似，大多数UCS也只存在单一的肉瘤成分，最常见的是同源高级别间质肉瘤；仅约33%的病例中可以鉴定出2种或更多种的肉瘤成分。异源成分多见于未分化肉瘤或间质肉瘤区域，最常见的异源成分为横纹肌肉瘤，其次是软骨肉瘤、骨肉瘤和脂肪肉瘤，恶性神经外胚层肿瘤以及向黑色素细胞、神经内分泌分化的肿瘤则极为罕见。

UCS的播散方式和高级别子宫内膜癌相似，通常存在血管和淋巴管浸润，局部和远处转移均以癌为主要成分。因此，部分学者认为上皮成分比间质成分更具有侵袭性和转移性，癌肉瘤的生物学行为取决于其上皮成分[8]，与异源间质成分无关，尤其是高级别子宫内膜样癌、未分化癌、浆液性癌和透明细胞癌与癌肉瘤的转移密切相关[9]。

免疫组织化学被广泛用于鉴别诊断子宫内膜去分化癌和USC，但是，上皮和间质成分均可以呈现各种上皮和结缔组织标记物染色阳性。UCS的免疫表型特征在于恶性上皮成分中抗细胞角蛋白抗体和上皮膜蛋白抗原(EMA)阳性的一致性。间质成分则显示波形蛋白阳性。尽管间质成分偶尔也会有肌肉特异性肌动蛋白和α-平滑肌肌动蛋白阳性，但是其细胞角蛋白和抗EMA抗体阳性则支持该成分为上皮性来源。

2 临床特征

FIGO将癌肉瘤重新分类为具有高度侵袭性的子宫内膜癌，其治疗类似于Ⅱ型子宫内膜癌，预后比低分化子宫内膜癌更差，常见于绝经期妇女，极少出现在40岁以下的女性中。常见症状为阴道流血和/或血性白带、腹痛和子宫增大。多数患者就诊时已是Ⅲ期和Ⅳ期，可出现CA125血清水平升高。

同子宫内膜癌一样，未生育、高龄、肥胖、暴露于外源性雌激素和长期使用他莫昔芬是癌肉瘤的高危因素。服用他莫昔芬患子宫内膜恶性肿瘤的风险增高2～7倍。据报道，癌肉瘤一般发生在他莫西芬治疗后7～20年(中位数为9年)，口服避孕药则能起到保护作用。

3 临床治疗

癌肉瘤是一种高度侵袭性的肿瘤，Ⅲ期癌肉瘤的5年生存率仅为30%。目前，没有专门的UCS诊疗指南，大多数妇科肿瘤中心采用和Ⅱ型子宫内膜癌一样的手术方式：全子宫切除术，双卵巢输卵管切除术，腹腔细胞学检查，盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除及大网膜切除。癌肉瘤对放化疗缺乏敏感性，虽有一些研究表明术后辅助放化疗能提高术后无病生存率[10]，但至今尚缺乏足够的证据证实术后放疗和(或)化疗能改善预后。手术-病理分期、深肌层浸润、宫颈间质侵犯和淋巴结转移等是影响子宫癌肉瘤预后的主要因素[11]；其中淋巴结转移是影响预后的独立因素。

3.1 淋巴结切除

由于癌肉瘤侵袭性强，即使肿瘤局限于子宫，也会发生淋巴和血管转移。故目前确诊子宫癌肉瘤后，推荐常规行淋巴结切除术。国外有学者通过回顾性分析研究发现淋巴结切除和未切除患者的 5 年存活率差异有统计学意义，提示盆腔淋巴结切除对改善患者预后有意义[12]。国内欧阳婧等[13]研究发现，淋巴结切除和未切除的患者，3 年和5年存活率均无统计学差异。尽管淋巴结切除术对全面分期以指导术后辅助治疗有重要意义，但能否改善患者总生存率还是未知数，还需要前瞻性的大样本临床研究以及循证医学证据支持。

3.2 放射治疗

辅助放疗在子宫癌肉瘤治疗中的作用尚存在争议。现在多认为，术后放射治疗可以减少Ⅱ～Ⅳ期子宫癌肉瘤患者的局部复发，但对总生存期无改善。由于接受盆腔放疗的患者复发转移以远处转移为主，有学者主张术后给予辅助化疗。近期，也有学者研究了术后化疗、放疗、放疗联合化疗在早期(Ⅰ～Ⅱ) 癌肉瘤治疗中的作用，发现联合放化疗可以显著提高早期子宫肉瘤患者的3年PFS和OS[14]。但由于相关研究较少，有关联合放化疗在子宫癌肉瘤治疗中的作用及具体模式仍需进一步研究和探索。

3.3 化学治疗

目前，NCCN指南建议子宫癌肉瘤采取和子宫浆液性乳头状腺癌及透明细胞癌相同的治疗方式。首先，必须进行完整的手术分期，术后应给予化疗和/或放疗。对于没有子宫肌层浸润的Ⅰa期，可以选择观察。对于具有子宫肌层浸润的Ⅰa期，Ⅰb期，Ⅱ期患者，指南推荐化疗，也可以选择同时进行盆腔外照射或近距离放疗。对于Ⅲ期和Ⅳ期患者则强烈建议进行化疗。

对于复发或晚期患者的治疗，有学者[15]认为紫杉醇联合异环磷酰胺或卡铂是至今最有效的化疗方案，其中后者的副反应更小。Galaal 等[16]的系统评价中，分析了三项采用辅助放疗和/或化疗的随机对照研究、共包含了579例患者，其中两项研究共含373 例Ⅲ～Ⅳ期患者，发现接受异环磷酰胺+紫杉醇联合化疗组的死亡率和疾病进展率明显低于异环磷酰胺单药化疗组，除了联合化疗组患者的恶心、呕吐症状更常见以外，其他副反应的发生率差异没有统计学意义;另外一项研究指出:放疗组与化疗组比较，在死亡率和疾病进展率方面差异没有统计学意义，血液系统和神经副反应在放疗组更少见。结论是对于晚期转移的子宫癌肉瘤患者和复发患者可考虑含异环磷酰胺的联合化疗方案，异环磷酰胺联合紫杉醇化疗组比异环磷酰胺单药组 的死亡率更低。此外，放疗对于改善患者的预后没有明显作用。Miller等[17]评估了吉西他滨联合多西紫杉醇周疗方案治疗复发性UCS的疗效。这项研究共纳入28名患者，没有患者完全缓解，部分缓解率为8.3%，稳定患者比例为33.3%，50%患者出现疾病进展。该方案对子宫癌肉瘤无明显疗效。

3.4 靶向治疗

子宫癌肉瘤靶向治疗的相关研究较少。一项Ⅱ期临床试验研究结果显示，伊马替尼治疗持续性或复发性子宫癌肉瘤的疗效与PDGFR-β 表达无关，PFS≥6个月[18]。另有研究证实，索拉非尼在晚期子宫癌肉瘤治疗中也有一定疗效[19]，它通过抑制野生型RAF-1，突变型bRAF和另一种酪氨酸激酶受体起作用，反应率偏低，但中位OS为可达5个月。Campos等[20]提出，帕唑帕尼可作为晚期子宫癌肉瘤的治疗选择，但由于其病例少，目前仅见一些个案报道，确切疗效还需要进一步临床观察。

综上所述，子宫癌肉瘤是一种罕见的、高侵袭性的妇科恶性肿瘤，预后较差，其最佳治疗方式仍存在争议。目前，NCCN 指南已将子宫癌肉瘤划分为特殊类型的子宫内膜癌，手术治疗是其最有效的治疗方法。因其早期即有较高的淋巴结转移率，常规行淋巴结切除术，术中切除大网膜。术后给予卡铂和紫杉醇联合化疗4～6周期，可以联合或不联合放疗。一般认为，序贯放化疗作为术后辅助治疗在改善生存方面没有任何优势。有关子宫癌肉瘤的最佳治疗模式仍需要进一步探索，大型的、多中心、前瞻性临床研究的开展有利于寻找包括手术、放疗和化疗在内的最佳治疗方案。