神经营养因子假说与抑郁症发病机制的研究进展

王 娜，黄 芹，鲍天昊，罗 诚，周 莉

(昆明医科大学附属精神卫生中心，云南省精神病医院，云南 昆明 650224

抑郁症常表现为心境低落、兴趣和愉快感丧失、精力不济或疲劳感等核心症状群以及与上述症状相关的心理症状群和躯体症状群[1]，其所带来的疾病负担逐年上升，预计至2030年，抑郁症将居世界疾病负担首位[2]。目前尚缺乏针对抑郁症的实验室诊断指标，其发病机制尚不明确，关于抑郁症的发生有多个生物学假说，包括单胺能神经递质假说、脑奖赏通路受损假说、下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA轴)功能异常假说及神经营养因子假说等[3]。目前的神经营养因子假说多聚焦于脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)、脑源性神经营养因子前体(precursor of Brain-derived Neurotrophic Factor，proBDNF)及成熟型脑源性神经营养因子(mature form of Brain-derived Neurotrophic Factor，mBDNF)等单独的神经因子与抑郁症关系的研究[4-5]，但BDNF、proBDNF和mBDNF之间关系密切，且随着对BDNF研究的不断深入，有研究发现组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type Plasminogen Activator，tPA)可通过促使proBDNF向mBDNF转化而使抑郁症状得到缓解，而纤溶酶原激活物抑制剂-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1，PAI-1)可抑制tPA的表达。故研究单个因素与抑郁症之间的关系可能无法真实反映抑郁症的发生机制。本文对BDNF、proBDNF、mBDNF、tPA及PAI-1之间的关系及其与抑郁症之间的关系进行综述，以期为抑郁症的发生机制和诊疗提供参考。

1 BDNF与抑郁症的相关研究

1.1 BDNF的生物学特性

BDNF是神经营养因子家族的重要成员之一[6]，在人类脑发育过程中，BDNF最初的表达水平很低，从脑发育的第15天到出生后两周，其在胚胎内的表达水平逐渐升高，并与神经的可塑性及胚胎的存活密切相关[7]。脑组织和血清中的BDNF水平关系密切，有研究显示，两者呈正相关，血清BDNF水平与脑组织BDNF水平具有一定程度的一致性[6]，提示血清BDNF水平或许可反映脑组织BDNF的水平，但对于这一观点的支持性研究尚少，需进一步研究验证。

BDNF裂解后的主要基因产物是proBDNF，该前体蛋白在高尔基体内装配后，贮存在调节释放型囊泡内，以活动依赖性的方式在突触前膜释放。proBDNF与p75神经营养因子受体(p75 Neurotrophin Receptor，p75NTR)具有亲和性，可诱导细胞凋亡和促进长时程抑制[8]，proBDNF可被细胞内外的蛋白酶，如弗林蛋白酶(Furin)、基质金属蛋白酶-3(Matrix Metalloproteinase-3，MMP-3)和基质金属蛋白酶-7(Matrix Metalloproteinase-7，MMP-7)等在二碱基位置催化裂解而形成mBDNF。mBDNF是BDNF的成熟体，其与酪氨酸蛋白激酶受体B(Tyrosine kinase receptor B，TrkB)具有亲和力，二者结合后有对抗细胞凋亡和阻止长时程抑制的作用[8]。

1.2 BDNF与抑郁障碍

研究显示，抑郁症患者脑组织中BDNF水平下降可能与中枢神经系统神经元的可塑性降低相关[9]。Su等[10]的动物研究显示，抑郁模型小鼠脑组织中BDNF表达水平降低。Baudry等[11]的动物研究和刘迪等[12]的临床研究均显示，经过反复的抗抑郁药物治疗后，脑组织中BDNF水平明显升高，促进了海马组织中神经元的新生。Molendijk等[13-14]发现，血清BDNF和其调控物质与抑郁症的发生有关，血清BDNF可能通过调节转运体的释放发挥抗抑郁作用，而BDNF水平降低可导致抑郁样状态。Hayley等[15]研究显示，有自杀倾向的抑郁症患者脑内BDNF水平较无自杀倾向患者低，提示BDNF水平可能与抑郁症的严重程度有关，抑郁症状越严重，脑内BDNF水平越低；Kuhlmann等[16]进一步发现血清BDNF水平可作为评估抑郁症状严重程度的指标。王戈等[17]研究显示，接受过抗抑郁药物治疗的患者海马BDNF水平较未接受治疗者高，提示脑内BDNF水平可能是反映抗抑郁治疗效果的指标。Aydemir等[18]研究显示，未经抗抑郁药物治疗的重性抑郁障碍患者血清BDNF水平较低，而经抗抑郁药物治疗后其血清BDNF水平恢复至正常范围。BDNF与抑郁障碍的发生发展及严重程度关系密切，可能是诊断抑郁障碍和评价抗抑郁药物疗效的重要生物学指标之一。

在众多BDNF相关研究中，proBDNF和mBDNF与抑郁症之间的关系备受关注[19]。Zhang等[20-22]研究显示，抑郁症患者血清proBDNF、p75NTR及海马CA1区的proBDNF表达水平较正常人群高。proBDNF裂解量与抑郁症的发生有关，经氯胺酮治疗后，海马区proBDNF裂解量明显增加[20]。提示proBDNF与抑郁症的发生有关，且可能是反映抗抑郁疗效的指标之一。mBDNF由proBDNF转换而来，Zhang等[23]研究显示，mBDNF的亲和性受体TrkB激动剂可改善小鼠的抑郁症状。Bus等[24-25]研究进一步表明，mBDNF可能是通过对海马齿状回神经元可塑性的调节在抑郁症的发生中发挥作用，Zhang等[22,26]研究显示，抑郁症患者海马CA1区mBDNF和血清BDNF表达水平均较低；经抗抑郁治疗后，患者前额叶mBDNF水平升高[27]。以上研究提示proBDNF与mBDNF在抑郁症的病理生理过程中可能具有不同的生物学效应，多个研究显示proBDNF与mBDNF在神经可塑性和抑郁症中的效能相反[18,28-29]。Cao等[30]的动物实验显示，产前压力使proBDNF向mBDNF的转换减少，而运动可产生抗抑郁效应并促进小鼠海马内的proBDNF向mBDNF转化。Zhou等[28]研究显示，抑郁症患者血清BDNF和mBDNF水平均较健康对照者低，BDNF/proBDNF比值也降低，而proBDNF、p75NTR、TrkB表达水平均升高，经8周抗抑郁治疗后，血清BDNF水平和BDNF/proBDNF比值均有不同程度改善，但p75NTR水平较基线期升高，TrkB水平无明显改变。

上述研究提示，抑郁症患者海马和血清BDNF、mBDNF表达水平均降低，BDNF/proBDNF比值下降，proBDNF、TrkB及P75NTR表达水平升高，经抗抑郁药物治疗后，除p75NTR和TrkB外，其余各因子的表达水平均得到改善。推测抑郁症的发生可能与BDNF、proBDNF和mBDNF之间的动态平衡被打破有关，proBDNF可能是抑郁症的危险因素，而mBDNF可能是抑郁症的保护性因子。

2 tPA介导BDNF与抑郁症的相关研究

2.1 tPA和PAI-1的生物学机制

对抑郁症神经营养因子假说的研究表明，tPA-纤溶酶原系统通过调控proBDNF向mBDNF转变，在抑郁症的病理生理过程中发挥重要作用[31]。tPA是一种高度特异性的丝氨酸蛋白[32]，内皮细胞、神经元、胶质细胞等均可分泌tPA，其在神经系统中发挥重要作用，在脑实质参与突触重塑、细胞死亡等多种病理生理过程[33]。在外周血中，tPA通过水解掉纤溶酶原上的1个肽链使其转化为纤溶酶，启动对胞外基质蛋白的水解，同时裂解胶原酶IV、细胞生长因子，参与纤溶、炎症、细胞迁移、排卵、肿瘤浸润与转移等生理病理过程。PAI-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的重要成员之一，其分子量约为42 KDa，由379个氨基酸组成。在生理条件下，PAI-1会自发转变成无活性的潜伏态形式，存活期仅为1～2 h。PAI-1是尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-type Plasiminogen Activator，uPA)和tPA的天然特异性抑制剂[34-35]，也可影响血浆纤溶酶的活性水平。在细胞周期中，PAI-1的转录水平及其浓度对细胞形态维持、细胞与间质的黏附、细胞增殖、信号传导及基因表达等都有重要意义。PAI-1与tPA在中枢神经系统均有表达，且两者均可调控血浆纤溶酶的活性水平，可能与抑郁症的发生存在一定的相关性。

2.2 tPA/PAI-1与BDNF

分泌到细胞外的proBDNF在血浆纤溶酶的作用下转变为mBDNF，推测血浆纤溶酶的活性水平在一定程度上决定了细胞外proBDNF和mBDNF的相对浓度，也就决定了两者作用的强弱，而BDNF、proBDNF和mBDNF之间的动态平衡与抑郁症关系密切。Lee等[36-37]研究显示，tPA可通过作用于血浆纤溶酶来调节突触的可塑性和神经元生成，提示tPA可能通过调节proBDNF向mBDNF转化来发挥其对神经系统的调控作用。多项研究发现tPA-纤溶酶原系统在proBDNF向mBDNF的裂解过程中具有重要作用，可促使proBDNF裂解为mBDNF[8,26,31,36,38]。Sartori等[39-40]研究显示，电休克治疗(Electroconvulsive therapy，ECT)和运动有促进mBDNF和tPA表达水平升高及保持愉悦心境的作用。上述研究提示tPA可能对BDNF、proBDNF和mBDNF的表达水平均具有重要调控作用，在一定程度上可以作为抑郁症的生物学诊断标志物，然而这一推测目前还缺少证据支持。有研究进一步发现，PAI-1通过与tPA结合使tPA在细胞外失活，抑制proBDNF向mBDNF转化[32,34]，推测PAI-1亦与抑郁症的发生发展相关。

2.3 tPA与抑郁症

Madani等[41]研究显示，tPA通路在心境障碍的病理生理过程中起关键作用。急性应激可导致血浆tPA表达水平下降[42]。Pawlak等[43]的动物实验显示，小鼠在遭遇不可预知的压力应激时，杏仁核的tPA水平迅速升高。当小鼠反复遭受压力应激时，脑组织中tPA的分子结构被破坏，小鼠表现出焦虑和抑郁[44]。上述研究提示tPA是影响情绪的重要因素之一，其表达水平下降可导致不良情绪的发生，最终可能诱发抑郁。

Lu等[8]发现tPA/纤溶酶原系统通过调节proBDNF的裂解程度而调控BDNF功能，使BDNF发挥更强大的作用。抑郁症患者血清tPA和BDNF表达水平均低于正常对照组[29]。Lahlou-Laforet等[45]研究显示，他汀类药物可通过tPA/纤溶酶途径促使BDNF表达而达到抗抑郁效果。上述研究表明，BDNF的效应可能受tPA调控，tPA在抑郁症的发病机制中至关重要，但目前有关tPA与抑郁症之间关系的研究较少，有待更多的基础和临床研究明确两者之间的关系。

两项临床研究发现，抑郁症患者的血浆tPA浓度较正常对照组低[28,31]，抗抑郁药物治疗后血浆tPA浓度升高[29]，提示tPA可能对抑郁症状有改善作用。Idell等[37]研究显示，通过上调内生性tPA的活性可以治疗抑郁症，TrkB可以改善抑郁模型小鼠的抑郁症状，但tPA是否与TrkB存在相关性尚无定论。Yang等[40]研究却显示，卒中后抑郁患者的血清tPA表达水平较正常对照组高，与前述研究结果并不一致，导致结果存在差异的原因可能与卒中后抑郁的特异性脑组织损伤及神经元数量的绝对缺失有关。

Tsai等[46]的临床前和临床研究均发现，PAI-1与BDNF裂解成mBDNF、抑郁症的发生及抗抑郁治疗效果均相关。动物研究显示，抑郁模型小鼠的前额叶皮质和海马的PAI-1表达水平升高[47]。Lahlou-Laforet等[45,47]研究中，抑郁症患者血清PAI-1和PAI-1复合体表达水平均升高。上述研究提示PAI-1可能通过调控tPA介导了抑郁症的发生发展。Zhang等[22]研究显示抑郁症患者脑组织中PAI-1、proBDNF、proBDNF/mBDNF比值均升高，而mBDNF、tPA表达均下降。Tang等[32]研究也显示，慢性不可预知性应激会上调血清PAI-1表达水平、促使细胞外tPA失活、降低proBDNF向mBDNF的转化作用。上述研究提示：PAI-1主要通过调控proBDNF和mBDNF参与抑郁症的发生机制，其与抑郁症的严重程度可能呈正相关。抑郁症患者血液和脑组织中PAI-1表达水平升高可抑制proBDNF向mBDNF转化，可见tPA的抗抑郁作用可能是通过调控PAI-1而实现。

4 小结与展望

神经营养因子假说认为，由于PAI-1抑制tPA的表达，tPA表达下降导致proBDNF向mBDNF的转化减少，mBDNF和BDNF的表达水平下降继而导致抑郁发生。抑郁症患者脑组织和血清中BDNF、mBDNF表达水平均下降，proBDNF、PAI-1表达水平均升高，而p75NTR、TrkB及tPA在抑郁症中的具体机制尚不明确，有关该假说的研究还有待深入，具体为以下5个方面：①proBDNF与p75NTR具有亲和力，治疗前后两者的变化应呈正相关，但研究发现并非如此，其机制需进一步探索。②TrkB受体激动剂可以治疗抑郁模型小鼠，未来研究可以此为切入点，开展关于抗抑郁药物治疗新方向的研究，从而为抑郁症药物治疗的研究提供新的靶点。③tPA和PAI-1系统与BDNF裂解紧密相关，但目前tPA和PAI-1系统与抑郁症关系的研究很少，且tPA与抑郁症关系的相关研究结果还存在分歧。④由于抗抑郁药物无法逆转抑郁症导致的前额叶皮质损害，能否找到一种通过抑制PAI-1表达、促进tPA表达来治疗抑郁症的介质？期望通过对神经营养因子假说研究的推进，使其成为现实。⑤tPA和PAI-1是否可以同时作为抑郁症实验室诊断的生物学标志物？期望通过后续研究寻找答案。