卡马西平致Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症24例临床特点及治疗分析

夏汝山，孙 慧，蒋屏东，赖美玲，张晓利

Stevens-Johnson 综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是一组罕见的累及皮肤黏膜的急性严重的药物过敏性疾病，发病率较低，但临床症状较重。患者病程进展较快，病死率很高。研究表明，SJS 平均病死率为1%～5%，TEN 病死率为25%～35%，其中免疫功能低下者及大面积表皮剥脱的患者病死率更高。引起SJS 和TEN 药疹的药物有多种，其中卡马西平引起的重症药疹在临床上较为常见。卡马西平是临床上常用的广谱抗癫痫药物，常用于惊厥、癫痫、神经疼痛等疾病，是治疗多种癫痫类型的首选药物[1]，因其价格低廉、疗效显著，在基层医院中使用广泛[2]。笔者在皮肤科临床工作中发现，卡马西平所致SJS 和TEN 的临床症状往往较重，发病急、病程长且病死率高。为更好地认识卡马西平所致SJS 和TEN 的临床特点，为在今后的工作中更好地指导用药及监测病情，笔者将2009 年1 月—2018年2 月在我院皮肤科住院的该类病例进行总结分析，结果报告如下。

1 病例与方法

1.1 病例来源

研究对象为2009 年1 月—2018 年2 月在无锡市第二人民医院皮肤科收入院治疗的卡马西平所致SJS和TEN 药疹患者24 例。致敏药物的判定依据符合以下标准：①既往有某一特定药物引起的重症药疹史；②发病时间（药物不良反应发生在使用可疑药物的2个月内）；③排除其他可能性。患者均有典型的临床表现和系统检测指标异常。根据患者的病史特点及临床症状进行分型，具体参照《中国临床皮肤病学》标准[3]。其中SJS 患者表皮剥脱面积为＜10%体表面积，TEN 患者表皮剥脱面积为10%～30%体表面积。

1.2 观察指标

对每例患者均详细记录临床资料，包括年龄、性别，相关的既往病史，近期使用药物，卡马西平服用时间、剂量，最大表皮剥脱情况，黏膜受累情况，实验室检查数据，器官受累和并发症，糖皮质激素治疗剂量及时间，静脉注射免疫球蛋白剂量及时间，平均住院天数。为评估治疗效果，使用TEN 特异性严重程度（SCORTEN）评分，该评分标准由7 个临床指标组成，现在已成为预测SJS 和TEN 患者病死率的标准预后方法[4]。SCORTEN 评分对下列指标进行赋分（是=1，否= 0）：年龄≥ 40 岁；心率≥ 120次 /min；患有恶性肿瘤；入院第1 天表皮剥脱面积＞10%；血清尿素水平＞28 mg/L（10 mmol/L）；血糖水平＞ 252 mg/dl（14.0 mmol/L）、碳酸氢盐水平＜20 mmol/L。SCORTEN 总评分与病死率之间的对应关系为：0 ～1（3.2%）、2（12.1%）、3（35.3%）、4（58.3%）、≥ 5（90.0%）。

2 结果

2.1 一般情况

24 例患者中，SJS 型药疹20 例，占83%；TEN 4 例，占17%。男15 例，占62.5%，女9 例，占37.5%；年龄30 ～76 岁，平均年龄（52±16.7）岁。TEN 特异性严重程度评分（toxic epidermal necrolysis-specific severity-of-illness score，SCORTEN）评分0 ～3 分，平均（0.96±0.69）分。从服药后到出现临床症状为潜伏期，最短潜伏期为3 d，最长潜伏期为50 d，平均（25.0±15.3）d。其中潜伏期＞20 d 的有17 例。服药原因：癫痫11 例，三叉神经痛10 例，外伤手术后2 例，带状疱疹后遗神经痛1 例。

2.2 平均住院天数

平均住院天数用来评估患者治疗所需时间。本研究中24 例患者均为病情进展迅速住院治疗患者，均为我科门诊医生首诊并收治入院。住院天数为12 ～30 d，平均住院天数为（18.0±11.7）d。住院时间最长患者，在住院期间出现并发感染。

2.3 皮肤黏膜损伤情况

所有患者均有发热、不适等前驱症状，发热时间2 ～5 d。首先在躯干发生红斑、丘疹、皮肤触痛等，皮损迅速融合成片，四肢常见典型的靶样损害，有痛痒感，较重患者出现皮肤剥脱、水疱、大疱，其中17例患者眼部、口腔、外生殖器等发生糜烂，尼氏征阳性。

TEN 患者中表皮剥脱面积差异较大，为全身体表面积的10%～90%，平均为60%。2 例TEN 患者的最大表皮剥脱面积＞50%，其中1 例患者的最大剥脱面积达到90% 。SJS 患者中有13 例（65%）发生眼角膜、结膜或口腔黏膜的累及，表现为眼结膜充血或糜烂、口唇及口腔黏膜糜烂，较多黏性分泌物，吞咽困难等。有3 例（15%）观察到阴囊皮肤的糜烂，但不伴随排尿时疼痛。4 例TEN 患者的眼结膜、口腔黏膜均有累及（100%）。

2.4 系统性损害

SJS 和TEN 患者常并发脏器受累和其他并发症，在TEN 患者中发病率更高。肝功能损伤是最常见的并发症，本研究中，共有13 例（65%）SJS 患者，4 例（100%）TEN 患者发生肝功能损伤。肾功能损伤及电解质紊乱也是常见的并发症。SJS 患者中有7 例（35%）出现肾功能损伤或电解质紊乱。TEN 患者中多脏器损伤更常见，4 例患者均有肝功能异常，2 例（50%）患者有肾功能损伤，3 例（75%）患者有电解质紊乱。

58.3%（14/24）的患者在发病初期即出现白细胞异常增多，特别是在TEN 患者中，4 例均有白细胞增多，在排除重症药疹本身引起的反应性白细胞增多外，应注意查体，排除系统感染的可能，注意检查呼吸系统及泌尿系统等体征（表1）。

2.5 治疗与转归

SJS 和TEN 患者的治疗为首先停用可疑致敏药物卡马西平，在支持治疗的基础上系统应用糖皮质激素，静脉注射用人免疫球蛋白。注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的常用剂量为1 ～2 mg/(kg·d)，随症状的改善，逐渐减少糖皮质激素的剂量。本研究中的24 例患者，均使用了糖皮质激素系统治疗，SJS 中有8 例（40%）患者使用甲泼尼龙琥珀酸钠2 mg/(kg·d)控制病情不佳，联合使用了人免疫球蛋白治疗。4 例TEN患者均使用了甲泼尼龙琥珀酸钠2 mg/(kg·d)联合人免疫球蛋白系统治疗。人免疫球蛋白使用剂量为400 mg/(kg·d)，根据病情轻重连用3 ～5 d。同时补钾、补钙、保护胃黏膜等支持治疗，伴随系统损害的患者，同时给予保肝、保肾、纠正低蛋白血症、预防（纠正）电解质紊乱、预防（抗）感染等治疗。加强皮肤黏膜护理，促进创面修复。

在治疗过程中，原有糖尿病的患者，血糖在糖皮质激素的影响下异常增高，每天4 次检测血糖（空腹血糖、三餐后2 h 血糖），根据具体数值随时进行调整，且血糖异常与糖皮质激素用量相关，糖皮质激素减量后会相应降低，所以重症药疹并发糖尿病患者血糖需重点检测。

转归：24 例患者中有1 例因败血症转入内科治疗，其余23 例均好转，糖皮质激素用量减至维持量后带药出院。

3 讨论

SJS 和TEN 是药疹中的严重类型，一般起病急，进展迅速，常引起内脏损害，全身系统损害明显[5]，危及生命。有研究表明，SJS、TEN 重症药疹的病死率在5%～20%[6]，是皮肤科临床医生面临的重大挑战。

卡马西平引起的重症药疹潜伏期较长，这就导致患者在发病前会有较长的服药期。卡马西平的药物学研究表明，卡马西平的药代动力学个体差异较大。在人体内吸收缓慢、不规则，且有自身诱导过程，用药后2 ～4 周酶活力最大，成人的消除半衰期长且差异大，为25 ～65 h[7]。卡马西平的代谢产物10、11-环氧化卡马西平的药理活性与卡马西平相似[8]。所以卡马西平的药理特点导致了卡马西平引起的药疹病情较难控制，病程长[9]。

在本研究中，24 例患者均有发热，其他常见症状有黏膜损害、血常规中白细胞数目异常、肝肾功能损害等。其中并发肝功能损害的患者占70.8%（17/24），根据这一数据，在临床上诊治卡马西平引起的药疹时应及时给予保肝治疗，并注意跟踪肝功能指标；肾功能损害及电解质紊乱亦占有相当比例，也应注意监测并及时处理。

卡马西平所致重症药疹与患者年龄、性别等均无明显相关性，难以预测。但现有研究表明，卡马西平药疹具有基因易感性，在我国大陆地区汉族人群中与HLA-B*1502 基因多态性有很强的相关性[10]，可作为一个预测汉族人群发生卡马西平药疹易感性的重要基因标志。虽然卡马西平所致药物过敏反应占所有服用卡马西平患者人群的小部分，但一旦发生，病情往往较重甚至致命，所以临床医生在应用之前，如能对患者进行个体化的基因测定，对高度怀疑者避免使用，可有效地降低卡马西平引起的药疹[11]。

重症药疹病死率较高，特别是卡马西平引起的药疹较重，已引起笔者所在科室医生的广泛关注。所以怀疑药疹患者，特别是怀疑卡马西平药疹患者，在入院初期会及时告知患者家属该病的凶险，并将该患者列为重点关照对象，早期、足量使用糖皮质激素和（或）人血丙种球蛋白治疗。临床医师的重视、药物早期足量的使用，极大的提高了患者的治愈率。

综上所述，卡马西平所致的SJS 和TEN 临床症状重，病程长，患者常伴有各类基础疾病，广泛累及皮肤黏膜及肝肾等内脏器官，应引起临床上高度重视。治疗上，首先应停用卡马西平；其次，早期、足量、足疗程给予糖皮质激素治疗，辅以保肝、保护胃黏膜、调节电解质等对症支持治疗，并积极进行皮肤黏膜护理。随着人类基因测序及个体化治疗的开展，卡马西平服用前进行关键基因的检测，是预防卡马西平药疹的重要手段。