ECMO持续治疗下肝素诱导的血小板减少症1例

陈洁 盖娇娇 李志杰 蔺甜甜 闫鹏

【关键词】肝素;肝素诱导的血小板减少症;血栓形成

【中图分类号】R542 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2019.29..02

1 病例资料

患者，男，77岁，9年前患“冠心病/急性心肌梗死”，行“冠脉支架植入术”。

主诉：间断低热25天，胸闷、气短21天，加重3天。患者于2018年10月4日受凉后出现发热，体温最高达39.0°C，不伴有其它症状，未治疗。10月6日开始自服“感冒药”后体温无好转。10月8日出现气短、胸闷，活动后加重，当地医院输液治疗，具体用药不详，无好转。10月10日胸闷、气短加重，手指青紫，仍有发热，就诊于当地医院急诊科，测指脉氧36%，胸部CT平扫示右肺大片间质性肺炎、右侧胸腔积液、双侧胸膜增厚、双侧肺气肿，收入ICU后给予莫西沙星、比阿培南抗感染，那曲肝素钙（6150iu/次，q12h）抗凝治疗，体温降至正常，胸闷、喘憋无好转。10月16日胸部增强CT示右肺病变加重、肺栓塞，改用万古霉素联合莫西沙星抗感染治疗，加用利伐沙班（15 mg，2次/d）抗凝治疗，症状好转，转入普通病房治疗。10月27日再次出现发热，胸闷、喘憋加重，伴咳嗽、咯血，为痰中带血，停用抗凝药物，再次入住当地医院ICU，住院期间查血常规未发现血小板减少。10月29日转入北京中国人民解放军总医院急诊科查血常规示：血小板计数311×109/L，床旁超声示右下肢肌间静脉血栓形成，因病情危重行气管插管、机械通气，当时吸氧浓度100%，氧合指数为46 mmHg，当天下午经右侧颈内静脉和右侧股静脉留置导管行ECMO治疗，肝素钠负荷剂量静推，之后转入北京中国人民解放军总医院RICU，应用泰能、利奈唑胺抗感染治疗，持续床旁CRRT治疗，ECMO治疗期间四肢末端无发绀。10月30日未用肝素钠抗凝，早上5：00查血常规：血小板计数190×109/L，10月30日晚上21：00查查血常规：血小板计数150×109/L，于10月31日应用肝素钠6225 IU+生理盐水50 mL持续泵入抗凝，早上5：00查血常规：血小板计数133×109/L，当天上午出现血压下降，快速型房颤，持续大剂量去甲肾上腺素、多巴胺升压治疗，当时双上肢指端出现青紫，经扩容、纠正房颤等治疗后血压趋于稳定，升压药物逐渐停用。11月1日患者双上肢指端青紫症状无缓解，且逐渐加重，波及至双下肢趾端，桡动脉、足背动脉搏动正常，复查血常规示血小板计数显著下降，为59×109/L，查动脉血气乳酸水平正常范围内，随即停用肝素钠抗凝，持续泵入阿加曲班抗凝，维持APTT 60 s左右，给予输注血浆、血小板治疗。患者四肢指（趾）端青紫进一步加重，逐渐出现四肢指（趾）端出现坏疽。患者于11月6日ECMO撤机，拔除右侧颈内静脉及右侧股静脉置管，行床旁超声未见有静脉血栓形成。住院期间多次行床旁超声示：右侧锁骨下静脉、右侧腋静脉、右侧股深静脉、右下肢肌间静脉、左下肢肌间静脉、下腔静脉均可见血栓形成。

2 讨 论

肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced Thrombocytopenia，HIT）是肝素（普通肝素及其衍生物低分子肝素）与临床最相关的非出血性并发症，以血小板计数降低为主要表现，可引发静脉、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。HIT是通过形成抗血小板因子4-肝素复合物的IgG抗体介导的免疫并发症。虽然免疫反应很常见（8%～50%）[1-3]，但是血小板减少和血栓形成的临床并发症远不常见，在不同临床环境中暴露于该药的病人中有0.2～3%受此影响[1-5]。

图A为入院后血小板计数变化趋势图（包括在急诊科的血常规）。图B为11月1日右手指缺血情况图。图C、图D为11月12日右侧手足缺血情况图。图E为11月9日下腔静脉超声，箭头所指为血栓。

参照《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》[6]，HIT最重要的诊断依据是肝素治疗相关并发症出现的时机，即既往100天之内（特别是30天内）应用过肝素的患者再次使用肝素24小时内会出现血小板计数降低。该患者在外院应用那曲肝素钙抗凝治疗10余天后停用2天，在本院急诊科10月29日早上5：00血常规示血小板计数311×109/L，下午5点左右ECMO治疗时静推负荷剂量肝素钠，当时血常规未查。在10月30日早上5点血常规出现血小板计数为190×109/L，当天晚上血小板计数为150×109/L，图A可以看出血小板计数呈持续性下降趋势，至11月1日早上5：00血小板计数59×109/L，对患者进行4Ts评分为7分。本院急诊科应用肝素前血常规提示血小板计数正常，可排除血小板减少性紫癜、免疫性血小板减少性紫癜等血小板减少性疾病。患者入院后存在感染、应用利奈唑胺、呼吸机辅助通气，虽然这些有可能影响血小板计数，但时间上不足以致血小板快速下降。依據这些表现可以诊断为HIT。HIT按照血小板计数下降的时间顺序可分为三种类型，其中II型HIT主要临床表现为广泛的动、静脉血栓形成，引起四肢血管闭塞或危及生命，亦可引起严重的纤维蛋白原耗竭及DIC，即HIT伴血栓形成综合征[7]。本例患者既往30天内有肝素使用史，再次应用肝素后24小时内出现血小板减少，以及ECMO撤机数天后床旁超声显示多发静脉血栓形成，四肢指（趾）端缺血性表现逐渐加重以至于出现动脉栓塞导致的干性坏疽（见图B、C、D），符合II型HIT的表现。

Greinacher A[8]等人对408例应用肝素治疗的患者进行回顾性分析发现在大多数患者中，发生血栓性并发症同时伴发血小板减少。本例病人持续ECMO治疗期间以及拔管后3天内多次床旁超声均未发现静脉血栓形成，于11月9日以后多次床旁超声检查发现有右侧锁骨下静脉、右侧颈内静脉、右侧腋静脉、右侧股浅静脉、右侧股深静脉、右下肢肌间静脉、左下肢肌间静脉及下腔静脉血栓形成（见图E），同时伴有血小板减少，符合此类病人的临床特征。Hong AP[9]等人研究发现所有14例HIT患者上肢DVT均发生在放置中心静脉导管的同一肢体，这些数据表明中心静脉导管与HIT静脉血栓形成关系密切，尤其是导管损伤的血管更多见静脉血栓形成。本例患者ECMO治疗时是经右侧颈内静脉、右侧股深静脉置管，撤机拔除静脉置管数天后床旁超声显示右侧锁骨下静脉、颈内静脉及下腔静脉、右侧股深静脉、右侧股浅静脉均可见血栓形成，这些受累及的血管均在置管侧肢体，显示几乎所有血栓形成的血管均在ECMO治疗时导管置管部位，提示血栓与导管损伤密切相关。有文献报道[10]，急性HIT患者下肢大血管和肺栓塞的静脉血栓形成是最常见的并发症。本例患者床旁超声已经证实存在下肢大血管静脉血栓形成，患者经治疗后ECMO成功撤机，多次胸片提示未见肺实变，超声未发现大量胸腔积液，但患者呼吸机支持参数非常高，氧合指数150以下，我们推测存在肺血栓栓塞症。遗憾的是，因患者病情危重，未能外出行肺动脉增强CT证实。

HIT患者血液中血小板4因子-肝素复合物抗体IgG的主要靶点是表达FcγRIIa受体的血小板[11]，两者结合后活化血小板，伴随着强烈的凝血酶生成[12]，在此过程中导致血小板减少和血栓形成。一旦发生免疫应答，一部分患者经历血小板减少并进展为威胁生命的血栓形成并发症[13]。血栓形成是HIT最严重的并发症，增加疾病的病死率[14]，对患者造成严重的危害。基于此，作为临床医师要有高度的认识和警惕。一旦怀疑或诊断HIT，第一步需立即停用肝素，同时应用一种对血小板无影响的抗凝剂抗凝[15，16]，甚至需行血浆置换治疗。

参考文献

[1] Pouplard C， May MA， Iochmann S， et al. Antibodies to platelet factor 4-heparin after cardiopulmonary bypass in patients anticoagulated with unfractionated heparin or a lowmolecular-weight heparin：clinical implications for heparin-induced thrombocytopenia.Circulation 1999;99（19）：2530-2536.

[2] Smythe MA， Koerber JM， Mattson JC. The Incidence of Recognized Heparin-Induced Thrombocytopenia in a Large Tertiary Care， Teaching Hospital. Chest 2007;131（6）：1620-1622.

[3] Warkentin TE， Sheppard JA， Horsewood P， et al. Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2000;96（5）：1703-1708.

[4] Copley AL， Robb TP. III. The Effect of Heparin in Vivo on the Platelet Count in Mice and Dogs. Am J Clin Pathol 1942;12：563-570.

[5] Fidlar E， Jaques LB. The effect of commercial heparin on the platelet count. J Lab Clin Med 1948;33（11）：1410-1423.

[6] 肝素誘导的血小板减少症中国专家共识（2017）[J].中华医学杂志，2018，98（6）：408-417.

[7] Gurbuz AT， Elliott WG，Zia AA.Heparin-induced thrombocytopenia in the cardiovascular patient：diagnostic and treatment guidelines[J]. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2005，27：138–149.

[8] Greinacher A， Farner B， Kroll H， et al. Clinical features of heparin-induced thrombocytopenia including risk factors for thrombosis. A retrospective analysis of 408 patients. Thromb Haemost 2005;94（1）：132-5.

[9] Hong AP， Cook DJ， Sigouin CS， et al. Central venous catheters and upperextremity deep-vein thrombosis complicating immune heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2003;101（8）：3049-51.

[10] Cosmi B. Current management of heparin-induced thrombocytopenia[J]. Expert Review of Hematology.2015;8（6）：837-849.

[11] Kelton JG， Sheridan D， Santos A， et al. Heparin-induced thrombocytopenia： laboratory studies. Blood 1988;72（3）：925-30.

[12] Greinacher A， Eichler P， Lubenow N， et al. Heparin-induced thrombocytopenia with thromboembolic complications： meta-analysis of 2 prospective trials to assess the value of parenteral treatment with lepirudin and its therapeutic aPTT range. Blood 2000;96（3）：846-51.

[13] Arepally GM.Heparin-induced thrombocytopenia[J].Blood 2017;129（21）：2864-2872.

[14] Ban-Hoefen M， Francis C. Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis in atertiary care hospital. Thromb Res 2009; 124 （2）：189-192.

[15] Warkentin TE， Greinacher A， Koster A， et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia： American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines （8th Edition）[J]. Chest， 2008， 133（6 Suppl）：340S-380S.

[16] Sharifi M， Bay C， Vajo Z， et al. New oral anticoagulants in the treatment of heparin-induced thrombocytopenia[J]. Thromb Res， 2015， 135（4）：607-609.

本文编辑：刘欣悦