基于病理学的阿尔茨海默症免疫调控研究

王祎丽 周德江 许晴晴 何流 陈萌

【摘要】病理学家Alois Alzheimer在1906年发现了阿尔兹海默症，该疾病发病初期主要体现为认知出现障碍、记忆力衰退等，发病晚期则出现精神性失常，主要体现为失眠、暴躁、被害妄想等，同时易感染其他疾病导致死亡。阿尔兹海默症多发于老年人群，严重影响老年人健康生活，甚至会危害生命的严重疾病，近年来阿尔兹海默症发病率呈逐年增长状态，因此，关于阿尔兹海默症免疫调控研究具有重要意义。目前许多治疗阿尔兹海默症的药物，均是调控阿尔兹海默症特异蛋白以及控制神经递质的药物，同时配备其他类神经系统保护药物。本文围绕阿尔兹海默症的症状以及发病机理，基于病理学角度开展免疫调控研究。

【关键词】阿尔兹海默症;病理学;免疫调控

【中圖分类号】R749.16 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2019.29..01

阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，是最常见的老年期痴呆疾病类型。临床表现为记忆力衰退、认知出现障碍、语言以及精神系统均出现异常，对老年人晚年生活产生了严重影响，降低了老年人的生活质量。目前阿尔兹海默症的发病原因迄今为止尚未明确。阿尔兹海默症不仅发病率较高，同时成为了致死性疾病中的前列，随着我国人口老龄化严重，阿尔兹海默症对老年人的影响问题逐渐得到高度重视，也是目前临床医学面临的最难攻克的医学问题，因此，研究阿尔兹海默症的免疫调控具有现实意义。

1 主动免疫的临床研究

主动免疫则是通过向阿尔兹海默症患者，注射佐剂与Aβ肽的复合物，进而刺激患者的免疫系统。2000年对轻中度阿尔兹海默症患者，开展第I期安慰剂对照研究，对人类免疫原性聚集的Aβ肽免疫安全性综合评估，评估结果表明，产生了剂量依赖的相关抗体反应，然而在斑块消除以及短期临床治疗效果方面，相关性相对较差。第I期临床治疗实验表明，观察组阿尔兹海默症患者残疾评估分数下降，但与对照组进行对比后发现，差异无统计学意义。2个月后开展第II期临床试验，结果表明观察组淀粉样斑块清除效果显著，然而出现了少量无菌性脑膜炎，第II期试验终止，导致这种现象的原因，被认为是患者中枢神经系统进入了佐剂浸润的Th1，导致自身免疫系统出现了相关炎症反应。对患者进行为期3个月的临床试验，结果表明免疫成功的明显现象则是患者斑块明显减少，但是对患者认知功能治疗效果薄弱，因此，研究结果阐述单独清除斑块，对阿尔兹海默症患者整体疾病治疗效果不明显。

疫苗设计则是希望通过减少患者自身免疫系统的Th1细胞反应，有道Th2细胞介导的液体反应。CAD106疫苗能够在不使用佐剂的情况下，增强患者蛋白质免疫反应。研究结果表明，对于轻中度患者并未出现脑膜炎等症状，不良反应相对轻微，有利于轻中度阿尔兹海默症患者形成抗体，同时具有一定的安全性。

2 被动免疫的临床研究

临床进行转基因小白鼠的临床研究取得成功，因此将被动免疫应用于III临床试验，对Aβ肽不同位点的单克隆抗体。第一针对Aβ肽的末端人源化单克隆抗体，是Bapineuzumab，目前已在第III期开展临床试验。第II期临床试验中表明，出现血管性水肿和轻微出血现象，但概率相对较小并不足以终止试验。第一针对Aβ肽中间区域的单克隆抗体，是Solanezumab，安全性相对较好，并且斑块消除效果显著。单克隆抗体进行阿尔兹海默症治疗，有点在于相对较为安全并且细胞无反应，缺点则是治疗的费用昂贵，并且需要对患者进行不间断治疗。小规模的临床试验结果表明，进行为期六个月的治疗后，阿尔兹患者脑脊液Aβ肽明显降低，患者认知功能有较为显著的改善。日后的临床试验将会针对患者认知、记忆、行为等功能进行深入研究。

3 结 论

随着阿尔兹海默症日益增高的发病率，对老年人的生活和生命影响尤为严重，阿尔兹海默症的有效治疗方式研究非常迫切。尽管目前临床医学研究已见一定效果，但是目前临床治疗阿尔兹海默症的药物仅有5种，并且这些药物对病情仅仅能够起到控制的作用，对阿尔兹海默症患者的认知和行为治疗仍然处于研究阶段，对相对严重的病情无法通过治疗逆转，同时临床治疗阿尔兹海默症的药物及护理极其昂贵，是许多工薪家庭均无法承受的。因此，阿尔兹海默症的免疫调控以及药物研究，是目前临床医学研究的主要目标。

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本文编辑：刘欣悦