中剂量阿糖胞苷巩固强化治疗老年AML患者疗效和安全性

晏建国 胡飞 郭瑛

摘要：目的  观察中剂量阿糖胞苷巩固强化治疗在初治老年急性髓系白血病（AML）患者的临床疗效和不良反应。方法  回顾性分析2012年10月～2017年2月在我院诊治的2个疗程内达完全缓解（CR）的初治老年AML（非APL）患者58例，将应用中剂量阿糖胞苷进行巩固强化治疗的33例设为中剂量阿糖胞苷组，应用标准剂量阿糖胞苷进行巩固强化治疗的25例设为标准剂量阿糖胞苷组，比较两组总生存（OS）时间、无复发生存（RFS）时间、3年生存率、累积复发率及不良反应发生情况。结果  中剂量阿糖胞苷组OS时间长于标准剂量阿糖胞苷组 [（47.15±17.46）个月 vs（21.76±11.24）个月]（P=0.000）;中剂量阿糖胞苷组RFS时间长于标准剂量阿糖胞苷组 [（44.82±17.15）个月vs（18.88±10.28）个月]（P=0.000）;中剂量阿糖胞苷组和标准剂量阿糖胞苷组3年生存率分别为30.30%（10/33）和 16.00%（4/25），两组比较，差异无统计学意义（P=0.207）;两组累积复发率分别为24.24%（8/33）和56.00%（14/25）（P=0.014）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  应用中剂量阿糖胞苷巩固强化治疗初治CR老年AML患者，有助于延长患者的OS、RFS时间，降低患者的累计复发率，不良反应发生率低。

关键词：阿糖胞苷;白血病，髓样，急性;老年人;巩固强化

中图分类号：R733.71                               文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.24.020

文章編号：1006-1959（2019）24-0063-03

Efficacy and Safety of Medium-dose Cytarabine Intensive Treatment in Elderly Patients with AML

YAN Jian-guo，HU Fei，GUO Ying，ZHU Wen-feng，LI Jin-feng，OUYANG Xian-feng，LUO Ping

（Department of Hematology，Jiujiang First People's Hospital，Jiujiang 332000，Jiangxi，China）

Abstract：Objective To observe the clinical efficacy and adverse reactions of medium-dose cytarabine consolidation and intensive therapy in newly treated elderly patients with acute myeloid leukemia （AML）. Methods A retrospective analysis of 58 newly treated elderly AML （non-APL） patients who achieved complete remission （CR） within two courses of treatment in our hospital from October 2012 to February 2017， will be consolidated with medium-dose cytarabine 33 cases of intensive treatment were set in the medium-dose cytarabine group， and 25 cases of standard-dose cytarabine for consolidation and intensive treatment were set in the standard-dose cytarabine group.The total survival （OS） time， recurrence-free survival （RFS） time， 3-year survival rate， cumulative recurrence rate， and adverse events were compared between the two groups. Results The OS time in the medium-dose cytarabine group was longer than that in the standard-dose cytarabine group [（47.15 ± 17.46） months vs （21.76 ± 11.24） months]（P = 0.000）; The RFS time in the cytidine group was longer than that in the standard-dose cytarabine group [（44.82 ± 17.15） months vs （18.88 ± 10.28） months]（P = 0.000）; the medium-dose cytarabine group and The 3-year survival rates of the standard-dose cytarabine group were 30.30% （10/33） and 16.00% （4/25）. There was no significant difference between the two groups （P = 0.207）;The cumulative recurrence rates in the two groups were 24.24% （8/33） and 56.00% （14/25）（P = 0.014）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P> 0.05）.Conclusion The application of medium-dose cytarabine to strengthen and strengthen the treatment of elderly CR patients with AML can help prolong the OS and RFS time of patients， reduce the cumulative recurrence rate of patients， and reduce the incidence of adverse reactions.

Key words：Cytarabine;Leukemia;Myeloid;Acute;Elderly;Consolidation

急性髓系白血病（AML）是一种造血系统的恶性疾病，特征是髓母细胞成熟停滞和聚集[1]，其中位发病年龄为67岁[2]，超过一半的患者年龄>65岁[3]，近1/3患者发病年龄≥75岁[4]。老年人急性髓系白血病（AML）通常是指年龄≥60岁的AML患者[5]，由于年龄大、不良细胞遗传学、合并基础疾病多，治疗后易复发，且对化疗耐受能力差，化疗早期容易发生感染、出血、器官功能衰竭等并发症，预后不佳，治愈率<10%，其中位OS仅5～10个月[6，7]。因而，亟待寻找更有效的治疗方案以延长老年AML患者的生存期。有研究显示[8]，应用大剂量阿糖胞苷进行巩固强化治疗可明显提高AML患者的长期生存率，尤其是年龄<46 岁的患者;但应用阿糖胞苷对初治老年AML患者进行巩固强化治疗的应用剂量和疗程数的选择存在较大争议。本研究旨在观察中剂量阿糖胞苷巩固强化治疗在初治老年AML患者中的临床疗效和不良反应，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选择我院2012年10月～2017 年2月收治的诱导化疗2个疗程内达完全缓解（CR）的初治老年AML（非APL）患者58例，诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》[9]。将应用中剂量阿糖胞苷进行巩固强化治疗的33例设为中剂量阿糖胞苷组，应用标准剂量阿糖胞苷进行巩固强化治疗的25例设为标准剂量阿糖胞苷组。中剂量阿糖胞苷组：男19例，女14例，其中M0  2例，M1 1例，M2 12例，M4 8例，M5 10例。标准剂量阿糖胞苷组：男16例，女 9例，其中M0 1例，M1 1例，M2 6例，M4 6例，M5 11例。

1.2方法   中剂量阿糖胞苷组：注射用阿糖胞苷（Actavis Italy S.P.A，批号：6385042，规格：0.1 g、0.5 g）1.0～1.5 g/m2， 1次/12 h，每个疗程6次，共4～6个疗程。标准剂量阿糖胞苷组：给予阿糖胞苷150 mg/（m2·d）（第1～7天）联合蒽环/蒽醌类化疗药物（柔红霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌），共 4～6 个疗程。支持治疗：两组患者化疗过程中均给予止吐、抑酸护胃、护肝、营养心肌细胞、水化、碱化、利尿等支持治疗，并常规漱口、坐浴、紫外线消毒等，定期监测血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、心电图和胸部CT等检查。化疗后骨髓抑制期，白细胞计数<1.0×109/L时，予人粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗，并以进入在净化隔离病房护理;发热时予以明确感染灶、完善病原学检查，予抗生素抗感染治疗;当粒细胞<0.5×109/L时，予预防性抗真菌治疗;贫血症状明显或血紅蛋白<70 g/L时，予输注悬浮红细胞支持;有明显出血倾向或血小板计数<20×109/L 时，予止血药物止血、白细胞介素-11升血小板及输注单采血小板治疗。

1.3随访指标  所有患者化疗疗程数结束后开始，每月复查血常规，每3个月复查骨髓细胞学和微小残留灶（病情稳定后每半年复查），随访截止2019年3月;最后分析患者的OS、RFS、3年生存率、累积复发率以及不良反应。

1.4统计学方法  数据应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计数资料使用（n）和（%）表示，比较用？字2检验。计量资料服从正态分布者，用（x±s）描述，两组间比较用t检验;不服从正态分布者，用M（P25，P75）表示，两组间比较用秩和检验。生存率用Kaplan-Meier法分析，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1两组一般资料比较  两组患者的性别、年龄、初诊时白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、外周血及骨髓细胞学原始幼稚细胞比例、细胞遗传学、分子生物学比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2两组OS、RFS、3年生存率及累积复发率比较  中剂量阿糖胞苷组OS时间长于标准剂量阿糖胞苷组 [（47.15±17.46）个月 vs（21.76±11.24）个月]（P=0.000）;中剂量阿糖胞苷组RFS时间长于标准剂量阿糖胞苷组 [（44.82±17.15）个月vs（18.88±10.28）个月]（P=0.000）;中剂量阿糖胞苷组和标准剂量阿糖胞苷组3年生存率分别为30.30%（10/33）和 16.00%（4/25），两组比较，差异无统计学意义（？字2=1.589，P=0.207）;两组累积复发率分别为24.24%（8/33）和56.00%（14/25）（？字2=6.093，P=0.014），见图1、图2。

2.3两组不良反应发生情况  两组在化疗过程中均发生不同程度胃肠道反应、皮疹、结膜炎、脱发、肝肾损害、心肌毒性、阿糖胞苷热等不良反应，予以对症支持治疗后均能控制，两组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者化疗后均出现不同程度度骨髓抑制，主要表现为粒细胞缺乏、贫血、血小板减少，积极给予升血细胞、成分输血等治疗均能恢复。两组患者化疗后均存在部分感染相关性并发症，中剂量阿糖胞苷组发生：肺部感染17例，口腔念珠菌感染2例，不明原因感染灶5例，肛周感染1例，腹泻2例;标准剂量阿糖胞苷组：肺部感染7例，败血症1例，口腔念珠菌感染3例，不明原因感染灶3例，肛周感染2例，腹泻3例，感染性休克1例。两组患者在血小板水平低于20×109/L均有不同程度皮肤出血，部分有牙龈出血，均能通过输注血小板安全度过，无消化道出血、颅内出血等严重并发症。

3讨论

大部分老年AML患者一般情况较差，往往有不良的细胞遗传学异常，且常合并多种基础疾病，对化疗耐受力差，化疗过程中早期死亡率高，50～60%的老年患者能够通过诱导成功获得完全缓解;与年轻患者相比，其面临着更高的复发率，并且缓解往往是短暂的[10]。因此，迫切需要采用高效、安全的缓解后治疗策略改善老年患者的预后。

阿糖胞苷是治疗AML患者最常用化疗药物之一，已越来越多地用于AML缓解后的巩固强化治疗。研究表明[11]，阿糖胞苷呈一定剂量-反应关系，大剂量阿糖胞苷巩固维持治疗能显著提高长期生存率;然而随着阿糖胞苷剂量的增大，毒副作用也随之增多，限制了大剂量阿糖胞苷在老年AML的临床应用。因此，在老年AML巩固强化治疗中，选择合适的阿糖胞苷剂量，对改善老年AML患者预后起到姿至关重要作用。

本研究选择两疗程诱导化疗内获得CR的初治老年AML患者，观察中剂量阿糖胞苷和标准阿糖胞苷在老年 AML患者巩固强化的临床疗效及不良反应。结果显示，中剂量阿糖胞苷组OS时间、RFS时间均长于标准剂量阿糖胞苷组（P=0.000）;两组3年生存率比较，差异无统计学意义（？字2=1.589，P=0.207）;两组累积复发率分别为24.24%（8/33）和56.00%（14/25），差异有统计学意义（？字2=6.093，P=0.014），与相似研究基本一致[12]。

大剂量阿糖胞苷的不良反应主要是血液学毒性，表现为长时间粒细胞缺乏、感染、贫血、出血等[13]。本研究中两组感染发生率高，可能与老年人本身免疫力相对低下有关，但均能够耐受，只要化疗前做好充分准备，积极对症处置，如严格消毒措施，及时应用抗生素及成分输血，骨髓抑制期还是能平稳度过。

综上所述，中剂量阿糖胞苷治疗CR 老年AML患者的OS、RFS、累积复发率均优于标准阿糖胞苷组患者，很大程度上提高患者的临床治疗疗效以及患者的总生存期、无复发生存时间，且不增加不良反应发生。因此，在保证充分对症支持的前提下，对于一般状况良好的老年AML患者，可优先选择中剂量阿糖胞苷巩固强化治疗。

参考文献：

[1]Hilberink J，Hazenberg C，van den Berg E，et al.Not type of induction therapy but consolidation with allogeneic hematopoietic cell transplantation determines outcome in older AML patients： A single center experience of 355 consecutive patients[J].Leuk Res，2019（80）：33-39.

[2]Dinmohamed AG，Visser O，van Norden Y，et al.Treatment，trial participation and survival in adult acute myeloid leukemia： a population-based study in the Netherlands，1989-2012[J].Leukemia，2016，30（1）：24-31.

[3]Veltri L，Rezvani K，Oran B，et al.Allotransplants for Patients 65 Years or Older with High-Risk Acute Myeloid Leukemia[J].Biol Blood Marrow Transplant，2019，25（3）：505-514.

[4]周宏偉，周敏航，王志红，等.地西他滨单药或联合以阿糖胞苷为基础的低剂量化疗方案治疗老年急性髓系白血病的临床分析[J].中国实验血液学杂志，2018，26（1）：91-96.

[5]Dohner H，Estey EH，Amadori S，et al.Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults： recommendations from an international expert panel， on behalf of the European LeukemiaNet[J].Blood，2010，115（3）：453-474.

[6]Dohner H，Weisdorf DJ，Bloomfield CD.Acute Myeloid Leukemia[J].N Engl J Med，2015，373（12）：1136-1152.

[7]Klepin HD.Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia in the Elderly[J].Clin Geriatr Med，2016，32（1）：155-173.

[8]Willemze R，Suciu S，Meloni G，et al.High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia：results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial[J].J Clin Oncol，2014，32（3）：219-228.

[9]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科出版社，2007.

[10]Li WY，Wang Y，Chen SN，et al.Consolidation therapy with decitabine and intermediate-dose cytarabine followed by HLA-mismatched peripheral blood stem cells infusion for older patients with acute myeloid leukemia in first remission[J].Leuk Lymphoma，2018，59（7）：1652-1658.

[11]Mayer RJ，Davis RB，Schiffer CA，et al.Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B[J].N Engl J Med，1994，331（14）：896-903.

[12]陈梦欢，甘思林，孙慧等.中剂量阿糖胞苷用于老年急性髓系白血病患者巩固强化治疗的临床观察[J].白血病·淋巴瘤，2017，26（5）：276-279.

[13]闫金松.高剂量阿糖胞苷治疗急性髓细胞白血病的决策与争议[J].医学与哲学，2018，39（16）：7-11，24.

收稿日期：2019-9-4;修回日期：2019-9-22

编辑/肖婷婷