选择性COX-2抑制剂与非甾体抗炎药在预防肘部骨折术后异位骨化的效果比较

张玉辉，吕银娟

(1.武汉市中医医院汉口院区骨科；2.湖北中医药大学黄家湖校区方剂学教研室，湖北 武汉 430000)

异位骨化(heterotopic ossification，HO)为骨折开放复位内固定术后常见的并发症之一，肘关节外伤后发病率为3%～90%[1]。其发病机制尚未完全阐明，肱骨远端骨折为肘关节附近发生异位骨化的重要危险因素[2]。肘关节HO患者关节周围软组织内有异位骨为典型特点[3]，严重者可对关节活动造成严重限制。对肘部骨折患者如何有效预防术后异位骨化的发生，成为临床研究的热点之一。有报道[4]显示，非甾体抗炎药可通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase，COX)减少前列腺素生成，最终达到预防异位骨化生成的作用。但长期服用非甾体抗炎药，可引起消化道毒性、肾脏毒性等副作用[5]，给临床推广应用带来了诸多限制。选择性COX-2抑制剂保留抗炎作用的同时，能减少因抑制COX-1带来的副作用，近年来备受临床工作者推崇[6]。本研究通过对比传统非甾体抗炎药与选择性COX-2抑制剂对肘部骨折术后HO的预防效果，以指导临床选择合适的预防HO的方案。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

受试对象选自武汉市中医医院2015年12月至2018年12月收治的80例肘部骨折患者，根据预防药物不同，将所有患者分为对照组与观察组，每组各40例。对照组中，男性22例，女性18例；年龄20～70岁，平均(45.28±6.74)岁；骨折类型：肱骨远端骨折22例，肱骨外髁骨折10例，尺骨鹰嘴骨折8例。观察组中，男性23例，女性17例；年龄20～72岁，平均(45.68±6.83)岁；骨折类型：肱骨远端骨折20例，肱骨外髁骨折11例，尺骨鹰嘴骨折9例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)肘关节骨折诊断明确，且均由同一组医师治疗；(2)实验室辅助检查、X线、CT、MRI等提示术后异位骨化高危风险；(3)患者对研究知情同意，自愿签署知情同意书。

排除标准：(1)本次研究前近6个月内未服用吲哚美辛、阿司匹林。前列腺受体拮抗剂等药物史；(2)存在肾功能不全、凝血功能障碍者；(3)存在冠心病等心脏疾病者；(4)既往有过肘关节骨折或肘关节外伤手术史者。

1.3 方法

两组患者均采用手术治疗。手术方式包括：肘关节切开复位内固定、钢板或张力带固定、空心螺钉固定等。患者术后第1天开始肘关节主动给伸屈、旋转等功能锻炼。

对照组采用非甾体抗炎药预防异位骨化，于术后第1天开始，给予吲哚美辛25 mg，每日3次，口服，连续治疗6周后停药。观察组采用选择性COX-2抑制剂预防异位骨化，于术后第1天开始，给予塞来昔布200 mg，每日1次，口服，连续治疗6周后停药。

1.4 观察指标

(1)两组术后异位骨化发生率比较。术后随访拍摄肘关节X线片，观察骨折术后异位骨化发生情况。异位骨化情况根据Brooker法进行分级[7]，0级：无异位骨化；Ⅰ级：出现骨岛；Ⅱ级：异位骨距对侧间隙超过1 cm；Ⅲ级：异位骨距对侧间隙<1 cm；Ⅳ级：关节强直。(2)肘关节功能恢复情况比较。采用Mayo肘关节功能评分评价[8]，包括：肘关节疼痛、活动范围、稳定性、日常生活功能4方面。(3)两组术后疼痛程度比较。采用视觉模拟评分(VAS)法[9]评价治疗前、治疗后7 d疼痛程度。(4)两组随访不良反应发生情况比较。两组患者均获得随访，随访时间6个月，观察两组随访过程中不良反应发生情况。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者异位骨化发生率比较

观察组患者异位骨化发生率低于对照组(2.50%vs.20.00%，P<0.05)。两组异位骨化Hastings-Graham分型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者异位骨化发生率及分型比较[n(%)]

2.2 两组患者肘关节功能Mayo评分比较

治疗前，两组患者Mayo评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。末次随访，两组Mayo评分高于治疗前，观察组Mayo评分高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后肘关节功能评分比较分)

2.3 两组患者VAS评分比较

治疗前、治疗7 d后，两组患者的VAS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后，两组VAS评分显著低于治疗前(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗后VAS评分比较分)

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治疗过程中，观察组患者的不良反应总发生率为7.50%，低于对照组的30.00%(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗过程中不良反应发生情况[n(%)]

3 讨论

HO组织学上表现与正常板层骨类似，但缺乏完整的骨膜，是肘关节周围骨折术后常见的并发症之一[10]。肘关节HO形成不仅可导致患者肘关节出现红肿、疼痛、活动度受限等，部分患者甚至可出现完全强直，给患者的日常生活造成严重影响[11]。异位骨化的发生机制尚未完阐明，多项基础研究[12-13]显示，形成异位骨化一般需具备三个条件：成骨的前体细胞、诱导因子、成骨的环境。肘部异位骨化的发生原因与康复治疗时的强力被动活动有关，强力被动活动可导致继发性损伤、出血，使异位骨化的发生率增加。也有研究[14]认为，肘部骨折术后手术时间与异位骨化的发生密切相关，伤后延迟2～3 d进行手术，异位骨化出现的可能性增加。正是由于肘部骨折术后康复易受多种因素影响，使得肘部异位骨化的发生率逐年上升，表现为局部软组织肿胀、疼痛，关节活动丧失等。而一旦出现异位骨化，药物干预效果不佳，故对异位骨化的诊治，预防显得尤为重要。如何减少肘部骨折术后异位骨化的发生率，成为临床亟待解决的问题。

目前，临床常用的预防术后异位骨化的方法包括：非甾体类抗炎药、局部放疗、选择性COX-2抑制剂等。传统的非甾体类抗炎药可通过抑制环氧化酶，阻止前列腺素合成，抑制间充质细胞向成骨细胞分化。邹重文等[15]报道显示，非甾体类抗炎药较安慰剂可显著降低全髋关节置换术后HO发生率。吲哚美辛为临床常用的预防HO的非甾体类抗炎药，多项研究[16-17]均证实，吲哚美辛在预防HO发生有明显效果，但胃肠道毒性、肾脏毒性等方面的副作用也十分常见。对临床合并胃肠道溃疡病史且伴多种基础疾病的老年患者，易引发胃肠道应激性溃疡，甚至胃肠道出血。有研究[18]表明，COX-1主要参与生理情况下的PG调节，维持内环境稳定及胃肠粘膜完整，保持肾脏功能、调节血小板活化、促进巨噬细胞分化等。COX-2主要参与病理情况下的PG调节，具有可持续性转录及稳定表达的特性，在外界刺激下COX-2表达上调可促进PG合成。COX-2的表达水平及引起的PG分泌，可影响软骨细胞形成及软骨内化骨，促进成骨细胞活性及骨形成。非甾体类抗炎药可同时抑制COX-1、COX-2，而选择性COX-2抑制剂仅抑制COX-2，对COX-1无抑制作用，故对机体胃肠功能、肾脏功能、血小板功能及巨噬细胞分化等的影响更小。

本研究比较了选择性COX-2抑制剂与非甾体类抗炎药预防肘部骨折HO的临床效果，结果显示，观察组术后HO发生率明显低于对照组，但HO类型与对照组比较无明显差异，这与大多数研究的临床研究结论一致[19-20]。在肘关节功能恢复情况的比较中，两组预防方案对肘关节功能恢复均有明显的促进作用，但差异无统计学意义。这说明两种预防方案对肘关节功能恢复无明显影响。在术后胃肠道毒性、肾脏毒性等不良反应发生率的比较中，观察组明显低于对照组，再次证实了选择性COX-2预防肘部骨折术后HO具有良好的安全性。

综上所述，选择性COX-2抑制剂可显著减少肘部骨折术后异位骨化发生率，改善肘关节功能，减轻术后疼痛程度，降低不良反应发生率。