类风湿关节炎患者妊娠前后的病情变化及治疗效果比较

潘晓燕，董 静*

（1.山东省即墨市人民医院风湿免疫科，山东 青岛 266200； 2.青岛大学医学院附属医院风湿免疫科，山东 青岛 266200）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种全身性以及慢性的自身免疫性疾病，临床研究显示，该疾病主要为炎性滑膜炎，同时伴有侵袭性及对称性等特征，好发于女性，男女患病率之比为1：2[1]，以20～50岁为发病的高峰，一旦诊断出类风湿关节炎患者通常需要长期性的进行药物治疗。而近年来医疗技术发展也促进了新药制剂的不断更新，患者均获得不错临床疗效。尤其对于具有生育需求的女性患者液带来较大福音，但病因机制等目前还有待探究，研究发现女性患者妊娠期前后RA的临床表现不一，产后复发率高，产前病情得到一定控制[2]。因此，针对此类患者如何更有效率的采取科学、合理的方案来提高母婴结局以及改善或控制病情成为临床上风湿疾病领域的一个研究重点。这就需要我们对RA患者妊娠前后的病情变化有个充分的了解和把握，并对药物的疗效进行观察。本研究的目的旨在观察类风湿关节炎患者妊娠前后的病情变化与治疗效果，以期指导RA患者在妊娠期及围产期的用药策略，同时探讨其在妊娠期间缓解和产后复发的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2005年1月～2004年1月即墨市人民医院诊治的妊娠并生育的RA患者38例作为研究对象。均在妊娠前已确诊RA。其中，发病年龄9～32岁，平均24岁，生育年龄28～42岁，平均33.3岁，RA病程2～23年，平均9.32年；入选的病例诊断均符合1983年或2010年ACR诊断标准。排除标准：（1）无完整病史或相关辅助检查者。（2）有严重心脑血管、肝肾疾病和其他自身免疫性疾病者[3]。

1.2 方法

详细收集38例患者在发病初、产后1个月、产后6个月、产后12个月时的临床症状及体征、血清学检查、影像学检查、治疗方案及分娩时及新生儿情况等，并分别计算其在各个时段的DAS28评分，并作统计学分析，以此来评估患者在不同时期的病情活动程度及治疗效果。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以例数（n），百分数（%）表示，采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况

38例患者产后复发的时间为产后第1～12月，中位数为6.3个月。38例中有6例有妊娠合并症，3例合并妊娠期糖尿病，3例合并妊高症；怀孕次数1～4次，中位数为1次；新生儿中男女比例为21：18，其中一例双胎并早产，其余均为足月产；2例面部畸形，1例先天性心脏病；新生儿体重为2.5～4.4 kg，平均体重3.36 kg；21例为剖宫产，17例顺产；24例妊娠期停药，13例口服小剂量糖皮质激素，2例应用生物制剂。产后12个月时有34例已停止哺乳，恢复妊娠前治疗方案，有6例加用其他DMARDs药物。

2.2 38例患者在发病时、产后1个月、产后6个月、产后12个月的DAS28评分进行两两比较

发病时的病情活动度明显高于产后1个月、6个月和12个月，（P＜0.05），说明RA患者尽管产后复发，但在产后1年内大多数的病情活动度较发病时轻；产后6个月的病情活动度明显高于产后1个月，差异有统计学意义（P＜0.05），说明到产后6个月时大多数妊娠后缓解的患者病情复发，或者多数未完全缓解的患者病情加重；产后12个月的病情活动度明显低于产后6个月，差异有统计学意义（P＜0.05），说明在病情复发后恢复到原来的治疗方案，大多数可得到临床缓解，但仍有少数仍有较高的疾病活动度，需要加用其他DMARDs或生物制剂才能缓解；产后1个月病情活动度较产后12个月要低，差异有统计学意义（P＜0.05），说明妊娠所带来的临床缓解可能是部分药物无法做到的。见表1、图1。

表1 不同时期的DAS28评分

表1 不同时期的DAS28评分

例数（n=38） 发病时 产后1个月 产后6个月 产后12个月DAS28评分 6.75±0.71 2.42±0.49 5.33±0.95 2.85±0.66

图1 不同时期的DAS28评分柱状图

2.3 产后不同时期的缓解率

38例患者中产后一月时维持疾病低活动度的占89.5%，产后6个月疾病处于中高活动度的占86.8%，产后12个月处于疾病低活动度的占73.7%。见表2。

表2 产后不同时期的缓解率

3 讨 论

类风湿关节炎是风湿科最常见的自身免疫病之一，RA与妊娠的关系国内外已有很多研究，已经被证实RA与SLE不同，在妊娠后约90%的患者即使不用药病情也会得到缓解，这种缓解可能一直延续到产后1～3个月，而在产后3～9个月时，RA患者又会出现一个爆发---即活动的小高峰[4]；因为在产后哺乳期能应用的药物有限，多数患者会担心药物的副作用会影响到胎儿，因此很多RA患者就选择不吃药，继续哺乳，或仅口服小剂量激素维持，而到产后6个月以后，很多RA患者的病情明显活动，影响功能，这时才可能停止哺乳，药物治疗。恢复到以前的治疗方案，大多数患者在产后12个月可得到缓解。

本研究有89.5%RA患者妊娠后病情缓解或处于低疾病活动度，同时也验证了妊娠可以使大多数RA患者病情缓解的理论。但是什么原因使RA在妊娠期缓解，目前机制仍不清楚，可能的原因如下：①妊娠后，孕酮及雌激素升高的同时也会由于相关反馈机制致使糖皮质激素处于上升状态，一方面可对抗炎因子TGFβ生成起到诱导作用，另一方面对TNFα、IL-8、IL-2、IFN-γ、IL-1.等促炎细胞因子的生成具有显著的抑制效果，使病情改善[5]；②妊娠后激素分泌的转换，Thl/Th2型免疫应答的平衡以及T细胞的活性可通过较高水平的雌激素进行间接调控以及抑制；不仅抑制T细胞生成TNFα，还可通过生成IL-10来对T细胞的细胞毒性进行有效控制；进而使得间质细胞的产物TNF-a、IL-1/6等细胞因子的生成减少，而此类细胞因子在促进RA发生发展中扮演着较为重要的作用。另一方面，T细胞产生IL-10、IL-4也可通过孕激素诱导而来，对于Th的分化及增殖也起到促进效果。此外，妊娠期淋巴细胞可以产生孕激素受体和孕激素诱导阻断因子（progesteron-induced blocking facto- PIBF），PIBF具有较强的抑制自然杀伤细胞（natrxral killer cell NK cell）活性的作用，同时PIBF阳性的淋巴细胞可以分泌IL-10，降低RA的活动性，使病情改善；有研究提出妊娠的免疫应答现象可能和Th2相关细胞因子ILK、IL-10、IL-13的分泌上升，Thl相关细胞因IL-1、IL-2、IFN-γ、IL-12、TNF、的分泌降低等存在相关。妊娠期RA症状缓解可能和上述总体细胞因子分泌变化致使Th2免疫应答占优具有一定联系[6]。③调节性T细胞亚群的变化，能够减少对炎症免疫的应答，不但使母体对胎儿产生免疫耐受，同时也使对RA的免疫应答减少，炎症反应减轻，从而使病情改善。④虽然针对治疗后患者普遍感受良好，但仍有近1/4的妊娠合并RA患者症状改善不够理想，部分患者加重趋势明显，因此需从其它因素进行综合分析[7]。

本组研究发现86.8%的RA患者产后6个月处于疾病的中高活动度状态，但总的来说仍比发病时要轻，而复发后恢复到原来的治疗方案，仍有73.7%的患者可以得到缓解或处于疾病低活动度。但同时也说明有26.3%的患者即使恢复了原方案，仍处于中高疾病活动度，这些就需要增加免疫抑制剂联合用药，或应用生物制剂使疾病缓解或达低疾病活动度。RA产后1年内会复发，尤其是在产后3-9个月时，其发生机制目前也未明确，根据其缓解的可能原因，来推测其可能的机制如下：①产后激素分泌的转换，使有抗炎作用的激素水平迅速下降，使Thl相关细胞因子的促炎作用占主导，从而使病情复发；②有研究表明胚胎细胞在母体内形成微嵌合体，这种微嵌合体自妊娠时产生，可持续到产后1-5年，其在妊娠期可能是胎儿的保护性因素，而在产后可能成为RA的促发因素，但是其在不同时期的作用机制可能是不同的，目前还不清楚；③产次的影响，最近一个前瞻性的研究表明，至少有过一次或多次生产的妇女与未经产的妇女比较，随着时间的推移，其致残率及疾病的活动度更低，但也有研究表明产次与疾病活动度无关[8]。④泌乳的影响，一项研究表明第一次妊娠分娩后一年内RA发展的风险会增加，可能与泌乳素有关；⑤高低度的RF和抗CCP抗体，目前是否与之有关尚存在争议，尽管其为RA预后的危险因素，但从本次研究并未发现高低度的RF与抗CCP抗体如RA的产后复发有何关联，但也可能与样本量小有关，尚待进一步研究。

综上所述，RA患者在病情稳定后可以妊娠，且RA稳定后对妊娠率是无明显影响的，但出于病情明显活动期的患者可能会降低受孕率。虽然在妊娠时大多RA患者病情会得以缓解，但在产后1～12个月，尤其是在3-9个月时，大多会复发，如果不及时的给予控制，可能会增加致残的风险。因此在产后出现关节症状加重时，应适当增加不影响哺乳的药物如小剂量激素、HCQ、非甾体抗炎药等来控制病情，以保障婴儿的母乳喂养；但当有限的药物不能有效的控制病情时，患者应该果断的断乳，加强药物来控制病情，以免病情复发难治，致畸致残。