肝移植术中输血管理的研究进展

滕大洪，杨怡萍，郑虹（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）

肝移植是治疗终末期肝病的有效治疗手段， 术中失血是其常见的并发症之一。在肝移植开展早期常常面临这样的局面［1］。多年来，随着外科技术和麻醉管理的改进，上述情况逐渐消失，减少手术输血量甚至无输血移植指日可待。Massicotte等［2］的研究显示其中心高达79%的肝移植患者在手术期间不需要输血。

早在1990 — 1993 年间，美国匹兹堡Starzl 教授连续进行了4 例无输血肝移植，手术过程顺利，术后患者均获得长期生存［3］。此4 例患者均属于“耶和华见证会”信徒，其宗教信仰不允许输血治疗。Starzl 教授通过总结上述病例特点，提出术前提高血色素水平，术中减少出血、纠正凝血功能是无输血肝移植顺利实施的关键。此后，又有许多“耶和华见证会”信徒不输血肝移植成功的报道［4-5］， 此类患者人群的特殊需求推动了肝移植输血管理观念的改变和相关技术规范的建立与完善。

通过对比不输血肝移植病例与同期接受输血治疗的肝移植病例，研究者发现两组在重症监护病 房（intensive care unit，ICU）滞留时间、再次手术率、术后生存率等指标存在显著性差异，提出大量输 血（大于6 U RBC）可能对肝移植患者术后生存存在不利影响［6］。目前认为术中输血可能导致的不良影响包括：① 因血制品中积累有非特异性可溶性免疫介质，可能引起与输血相关的免疫反应； 大量输血导致循环负荷过重引起急性充血性左心功能衰竭；② 输血相关急性肺损伤；③ 溶血反应（急性或迟发性）；④ 急性非溶血性输血反应（发热、过敏或两者皆有）、与输血有关的消化不良、输血后紫癜、与输血有关的移植物抗宿主病和输血传染感染（细菌、病毒和朊病毒）等［7］。移植术中输血导致预后不良的具体机制尚不明确。有研究认为术中红细胞输注每增加1 U，感染的风险增加7%［8］，输注血液中残留的供体白细胞、白细胞抗原、具有生物活性的脂质成分均与不良预后有关［9］。Child-Pugh 分级及凝血功能相似的患者，术中接受更多输血量的患者出现需要再次手术的出血、吻合口瘘的比率明显升高［10］。单因素分析发现不论是输注红细胞、血浆还是血小板，都与术后预后不良相关［11］，特别是血浆和血小板是造成输血后急性肺损伤的重要原因。

肝移植患者多为终末期肝病、凝血功能障碍等导致术中失血较多，是术中输血量大的重要原因。最近研究发现，在慢性肝病中，除Ⅷ因子和Von Willebrand 因子（vWF）增加外，所有促凝血因子均降低。内源性抗凝血因子水平、抗凝血酶和蛋白C 含量下降，一氧化氮和前环素含量升高。组织纤溶酶原激活剂（tissue plamnipen activator，t-PA）和纤溶酶原激活剂抑制剂（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的浓度出现再平衡［12］。 这种凝血平衡采用凝血酶原时间（prothrombin time，PT）测量不准确，因此可能会错误地反映出血的风险［13］。肝脏疾病中vWF 水平的增加促进了血小板聚集。ADAMTS-13（vWF 切割蛋白酶）具有抑制vWF 的功能，在肝脏疾病时含量减少， 也使得血小板活性增加，这也就解释了在肝病情况下即使血小板低至60×109/L，仍能保持凝血酶生成的原因。因此，在这些患者中，凝血功能代偿性产生脆弱的再平衡，并没有出现显著的出血倾向，而是储备能力下降，这种“平衡”易于受到各种因素的破坏，而导致出血或血栓。

在移植的病肝切除阶段，过度出血与手术解剖困难程度以及门脉高压的存在有很大关系，而在无肝期，凝血因子的合成和清除都有所减少。因为t-PA 清除减少而PAI-1 水平保持相对不变，导致纤溶活性增强。在再灌注过程中，由于“类肝素效 应”［14］、供体肝窦中血小板附着、广泛凝血因子减少、PAI-1 减少和抗纤溶因子的作用，严重的凝血异常是常见的。再灌注后，移植物血管内皮释放t-PA，导致纤溶亢进［15］。通常纤溶亢进状态在再灌注后1 h 内能得到缓解，但如果是边缘移植物或移植物功能恢复不良，则纤溶亢进状态可能持续。此时需要使用抗纤溶药物以改善这种状态。

有研究者试图建立能够预测肝移植术中大量输血的风险模型，如受者因素、供肝因素及手术相关变量等，McKlusky 风险指数是其中之一， 包括：年龄＞40 岁；血红蛋白浓度＜100 g/L；国际 标准化比值 （international normalized ratio，INR）＞2.0； 血小板值＜70×109/L；肌酐：女性＞100 μmol/L， 男性＞120 μmol/L；白蛋白＜24 g/L；以及再次移植［16］。然而，很难建立真正的输血需求预测模型。通常认为肝病严重程度与输血风险的增加有关。一组研究显示终末期肝病模型平均评分为（22±10）的重症患者与低分者相比输血率没有显著差异，其术中平均输血量为 （0.5±1.3） U 红细胞［17］。尽管 如此，25 分或以上的综合评分表明病情严重， 临床医生应警惕这些患者输血风险的增加。在许多研究中，血红蛋白浓度被证明有预测输血风险的作用［17-18］，贫血患者具有输血的最大风险。血小板减少也会增加输血风险。而在一项研究中，多因素分析发现血小板与输血不具有相关性，但凝血酶原时间被列为预测变量［19］。低基线纤维蛋白原浓度可导致出血风险［20］。纤维蛋白降解产物的数量也可以预测输血风险的增加［21］。接受者年龄与输血预测有关［19-21］，50 岁以上的受者是风险最高的群体。增加手术技术难度的因素，包括腹部手术史、局部炎症黏连等会延长手术时间，可能增加出血风险，是输血的独立危险因素。影响手术持续时间的另一个变量是移植团队的经验，它直接影响到手术中失血量，特别是在病肝解剖阶段。其他增加手术技术难度的因素如门脉血栓形成，也会增加出血 风险［22］。

虽然面对如此众多的出血风险，通过合理的外科技术手段及围术期对症治疗干预，仍然可以做到减少失血，耐受贫血，最终实现无输血肝移植。 术前可以充分利用药物改善贫血，提高患者血色素水平，纠正可逆的心肺功能损伤，使得患者在术中局部良好的低血色素耐受性。术中通过各种方法降低中心静脉压（central venous pressure，CVP）， 是减少术中失血的重要措施，可施行的方法包括先期自体血储存、等容血液稀释，在降低CVP 同时减少了丢失血液中的血红蛋白含量，进一步减少了术中失血。同时，通过密切监测术中患者凝血功能变化，积极应用凝血药物及抗纤溶药物等在不同阶段进行对症治疗，可以保持凝血功能平衡不被破坏。对于许多简单的肝移植受者来说，在最大失血量估计限制在2 500 ～3 500 ml 的情况下，可以安全地实施不输血的肝移植术［22］。下面，具体阐述一下不输血肝移植的围术期的干预措施。

1 术前贫血的识别和治疗

贫血在慢性终末期肝病中很常见。其病因是多因素的，包括叶酸及铁缺乏、脾功能亢进、水钠潴留导致的血液稀释、溶血、嗜肝病毒或乙醇相关的骨髓抑制、肾功能不全、静脉曲张破裂出血等。

治疗策略包括使用重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）、铁和叶酸来增加红细胞质量。对于贫血患者，首先应检测铁蛋白与转铁蛋白水平是否异常，检测血清中叶酸、维生素B12等水平变化，并根据结果采取补充铁剂、叶酸等手段提高红细胞数量。铁的使用对缺铁性小细胞性贫血患者有益，而那些功能性缺铁的患者，尽管体内总的铁储存量正常，但铁剂仍可用于代谢过程的铁减少。促红细胞生成素在肾脏中产生，刺激红细胞生成。贫血患者通过r-Epo 治疗，在3 d 内可见红细胞生成，7 d 内产生的红细胞相当于 1 U 的血液，28 d 内可产生5 U 血液［23-24］。一般采用每周两次皮下注射rhEPO 20000 U 或者每周 1 次皮下注射40000 U 治疗方案，直到等待肝移植的患者血液中红细胞比容达到45%。需要注意的是，rhEPO 治疗可能伴随血栓事件风险，必须非常小心地进行，并在治疗过程中密切监测血栓形成的可能。

术前自体血储存技术（preoperative autologous blood donation，PAD），是指在术前2 ～4 周将自体血液采集储存起来，然后在手术中或术后回输于自体的办法。PAD 相比术中自体血采集及其他技术来说优势不突出，且肝移植手术多为非择期手术，不能准确预知手术日期，PAD 采取时间与手术时间无法做到合理衔接，可能出现PAD 过期而未能手术的尴尬现象，因此，除非难以获得合适的异体血源，一般不推荐此法。

2 术中管理

手术术中血液管理的核心在于最大限度减少自身血液丢失，而外科术式的选择与止血技术的应用是影响出血量的关键。因此，手术本身是血液管理项目中外科医生最不应忽视的可控因素。通过制定合理的手术预案，提高外科手术技巧，合理应用双极电凝器等医疗器械及设备等，努力减少术中失血。除了不断提高的手术技术外，在手术过程中控制性低CVP 和限制性液体给药方案是重要的减少术中出血的干预措施。通过术中放血术（intraoperative phlebotomy， IOP）先期自体血储存、急性等容血液稀释（acute normovolemic hemodilution，ANH）等方法 将CVP 降低至≤5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）， 能够有效减少肝静脉和门静脉系统失血［25-26］。在此过程中需要注意患者可能出现严重的血流动力学不稳定，继而出现包括急性肾功能衰竭、空气栓塞和全身组织灌注不足等并发症［27］。维持低CVP 必须注意与器官的充分灌注相平衡。有研究表明特利加压素的使用可以在维持肾脏灌注的同时降低门静脉压力［28］。其他术中减少后负荷和降低门静脉压力的方法包括使用较低的潮气量（6 ～8 ml/kg）和避免呼气末正压的机械通气方式。

术中放血术IOP 进行自体血储存。肝移植手术麻醉完成后，通过肺动脉导管采集患者自体血，可以达到限制性降低患者CVP 的作用。此项操作的前提为患者血色素大于85 g/L，术前肾功能正常。根据患者体重确定采集血液量，比如体重为50 ～75 kg 者，可采集400 ml；75 ～100 kg 者，可采集800 ml；超过100 kg 者，可采集1200 ml［29］。在此过程中，不进行其他液体的补充，通过减少患者血容量可以降低CVP 至基线的60%。如果患者出现血压下降超过20%，通过血管活性药物不能纠正，或者出现酸中毒表现，则需要终止此操作。而麻醉诱导期出现动脉血压下降超过20%被视为自体血采集的禁忌证。

ANH 是术中的血液稀释操作。在可行的情况下，按前述方案将患者部分血液抽出并用相应的非血液制品（5%白蛋白和晶体溶液）替换。此过程可保持新鲜的自体血液供应同时更方便的维持患者血循环状态稳定性。不同研究者认为红细胞比容为25%～35%是比较安全的［30-31］。ANH 的禁忌证包括冠心病、严重贫血和严重肺动脉高压等。非血浆胶体液大量置换血液可能会导致血液中凝血物质稀释而影响凝血功能，在操作中需要提高警惕。

血液回收（cell saver，CS）是指用血液回收装置，将患者体腔积血、手术失血及术后引流血液进行回收、抗凝、滤过、洗涤等处理，然后回输给患者，是目前最主要的自体血回输模式。肝移植手术过程中丢失的血液进行有效CS 能够减少异体输血。此过程需要警惕细菌污染导致的输入性感染［32］，同时对于肿瘤患者的CS 因为存在肿瘤细胞转移风险而存在一定争议［33］。

维持患者核心体温＞35℃，pH ＞7.2，血浆钙水平＞1 mmol/L，可优化凝血功能条件［34］。酸中 毒可减少凝血酶的生成并增加血栓溶解，而低温则可减少纤维蛋白和凝血因子的合成并损害血小板功能。使用强制空气毯、加热床垫和高效流体输送系统对患者进行主动加热，使快速输液温度超过39℃应成为术中标准做法。

术中凝血功能监测及凝血药物治疗。首先要注意患者凝血功能变化，研究认为凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间水平的变化对判断术中凝血功能意义有限。采用可以动态反映血液凝固状态变化的血栓弹力图有助于实时调整相应措施，减少出凝血异常造成的血液损失，避免异体血的输注［35］。凝血酶原复合物、纤维蛋白原等药物容积小，对血容量改变小，凝血功能确切，是术中纠正凝血障碍的理想药物。重组人凝血因子Ⅶa 具有良好的辅助凝血功能，在患者血小板正常的前提下，可以考虑采用重组人凝血因子Ⅶa 帮助改善凝血功能。

局部止血材料的合理应用。良好的外科缝合技术是消除吻合口出血的决定因素。在此基础上， 应用止血材料可减少吻合口处的微小渗出性出血，对于手术顺利实施具有一定辅助作用。

肝移植手术相对复杂，术中输血需求较高， 因此对肝移植患者血液管理提出迫切要求，以合理优化使用血制品和减少输血相关风险。多学科团队通过相互协作，共同制定合理外科手术方案，维持血红蛋白浓度，减少血液丢失，可以进一步改善患者预后。本中心组织多学科团队制定合理术中血液管理方案，在临床实践中已初步获得良好效果， 在近期连续顺利实施7 例不输血肝移植术。希望通过对文献的总结，结合本中心实践，能为广大同道制定合理肝移植患者血液管理提供有益经验，利于肝移植患者减少输血需求。