抗菌药物血脑屏障通透能力的研究进展

孔小清，张凤娥

江西省石城县人民医院，江西 赣州 342700

中枢神经系统感染为神经外科面临的难题之一，尤其是当患者处于围术期时，一旦发生感染，将严重影响临床疗效和患者预后，甚至危及生命。目前抗菌药物虽广泛应用于中枢神经系统感染的治疗，但部分抗菌药物由于血脑屏障的存在，难以通过血脑屏障进入患者中枢神经系统，抗菌药物达不到有效浓度，影响抗感染效果和临床效果[1]。本研究通过对不同种类抗菌药物血脑屏障通过能力进行分析，为中枢神经系统的感染治疗和预防提供理论依据和用药指导，报告如下。

1 血脑屏障和中枢神经系统疾病治疗的关系

血脑屏障是指脑内血管内皮细胞经由多种连接蛋白紧密连接，并和周细胞以及星形胶质细胞形成特殊的细胞屏障系统[2]。血脑屏障一方面限制血液中的炎症因子、神经毒性物质、免疫细胞等进入中枢神经系统，然而另一方面血脑屏障也是抗菌治疗药物顺利到达患者脑脊液及脑组织中的天然屏障。

2 药物通过血脑屏障的影响因素

药物通过血脑屏障主要受如下因素影响：①药物理化性质，如药物的分子量、脂溶性和电离程度等。②药物血浆蛋白结合率：药物和血浆蛋白结合率越低，其通过血脑屏障的能力即越强。③血浆-脑脊液pH梯度：脑膜出现炎症时，通常表现为脑脊液pH梯度的增加，药物通过率随之增加。④脑脊液中蛋白质浓度：脑膜存在炎症时，脑脊液中蛋白质浓度随之增高，同时游离药物浓度降低，药物血脑屏障通过能力下降。⑤脑脊液及血液间渗透压：脑组织及血液渗透压改变，可迅速改变脑血管内皮细胞连接蛋白的分布情况，从而增大血脑屏障通透能力。⑥主动转运系统：血脑屏障中有一些内向载体，在小分子药物的转运过程中具有重要作用，若药物和载体的亲和力较高，则越容易通过血脑屏障。⑦其他影响因素：如局部脑血流量、药物运载体条件、药物间的相互作用以及给药方式等[3]。

3 中枢神经系统感染病原菌分布以及耐药现状分析

师宁等[4]研究中分析讨论了中枢神经系统中感染病原菌分布特点，发现其感染病原菌分布主要以革兰阳性球菌为主，其中凝固酶阴性葡萄球菌占第一位，其次为葡萄球菌和肠球菌属，革兰氏阴性杆菌仅占25%左右，且主要为不动杆菌属和肠杆菌属。Gholami-Shabani M等[5]研究中分析了中枢神经感染病原菌耐药现状，发现其病原菌耐药情况较为严重，在革兰氏阳性菌中，凝固酶阴性葡萄球菌及金黄色葡萄球菌对甲氧西林药物的耐药率高达93.3%和68%，但这两种阳性菌对于替考拉宁、万古霉素及利奈唑胺保持有较高的敏感性。

4 各类抗菌药物血脑屏障通过能力的分析

4.1 β-内酰胺类抗菌药物

(1)青霉素类：青霉素类药物为水溶性药物，脑膜炎时具有较高的血脑屏障通过率，对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及脑膜炎奈瑟菌导致的脑膜炎具有良好的疗效，但随着近年来青霉素类药物的广泛应用，这些药物也出现了较为明显的耐药性。

(2)头孢菌素类：头孢菌素类药物广泛应用于中枢神经系统感染中，然而对于第一代和第二代头孢菌素类药物，血脑屏障通透率较低。据Summerfield S G等[6]研究结果表明头孢噻吩血脑屏障通透率仅为1%，头孢孟多血脑屏障通过率仅为5.6%。第三代及第四代头孢菌素类药物表现出较高的血脑屏障通过率，如头孢吡肟可达10%～15%，头孢曲松也在5%～15%左右，然而Banks W A等[7]研究中发现头孢吡酮通过率仅有1.72%～2.83%，这可能与其具有较高的蛋白结合率性质有关。

(3)碳青霉烯类：碳青霉烯药物抗菌谱较广且抗菌活性强，不易产生耐药性，被广泛应用于中枢神经系统感染治疗中，尤其是对肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌具有明显效果。美罗培南以及亚胺培南均具有良好的血脑通透能力，但亚胺培南导致的中枢神经系统不良反应发生率高于美罗培南，其引发抽搐等不良反应的风险高达30%以上，这限制了亚胺培南在神经外科的应用。

4.2 氨基糖苷类抗菌药物氨基糖苷类药物分子量为400Da左右，血浆蛋白结合率低，亲水性强，血脑屏障通过率极低，同时又存在一定程度的耳、肾毒性，剂量控制要求较高，在中枢神经系统感染中应用有限。

4.3 喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类药物分子量约为300Da，其血浆白蛋白结合率较低，表现为中度亲酯性，同时在正常脑脊液及血浆中一般不发生解离。无脑膜炎症时，喹诺酮类药物血脑屏障通过率远远高于β内酰胺类药物。然而喹诺酮类药物易导致明显的神经系统不良反应，因此，喹诺酮类药物在治疗中枢神经系统感染疾病中应该谨慎使用。

4.4 糖肽类抗菌药物糖肽类药物分子量高达1400Da以上，血浆蛋白结合率为50%～90%，亲水性较强，因此糖肽类药物血脑屏障通过率较低。万古霉素正常情况下不能迅速通过血脑屏障，但当发生脑膜炎症时，其血脑屏障通过率成倍增加，可快速达到有效的抑菌浓度。因此临床上若致病菌对其他药物较为敏感，一般不推荐使用万古霉素。

4.5 磺胺类与乙胺嘧啶类抗菌药物磺胺类与乙胺嘧啶类药物分子量为170～300Da，具有较高的血浆蛋白结合率且亲脂性强，血脑屏障通过率高。Paterson J等[8]研究发现其在脑膜无炎症状态下，血脑屏障通过率分别为12%和18%，但在炎症条件下可提高到30%和50%左右。磺胺类与乙胺嘧啶类药物可用于敏感菌、真菌以及寄生虫所导致的中枢神经系统感染治疗。

4.6 大环内酯类抗菌药物大环内酯类药物分子量为750Da，具有较强的亲脂性，血脑屏障通过率低，抗菌治疗效果较差，因此在神经外科中不常使用。

4.7 抗结核类抗菌药物目前一线抗结核类药物包括异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺，这些药物不仅疗效佳且不良反应低。异烟肼、吡嗪酰胺血脑屏障通过率高，乙胺丁醇、链霉素血脑屏障通过率并不理想，但在急性期，由于炎症反应，此类药物血脑屏障通过率大幅度提升，因此这些药物常用于急性强化期的抗结核治疗。

4.8 噁唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺是第一个被批准上市的噁唑烷酮类药物，主要用于由耐药革兰氏阳性菌导致的感染性疾病，极易通过血脑屏障，血脑屏障通过率达70%，广泛应用于神经外科感染治疗。

4.9 甲硝唑与克林霉素甲硝唑分子量小，具有亲脂性，对于大多数的厌氧菌均有抗菌作用，易通过血脑屏障。克林霉素分子量为425Da，血浆蛋白结合率较高，血脑屏障通过率低，然而当存在脑膜炎症时，其血脑屏障通过率明显升高，并能够进入脑脓肿中。

5 各类抗菌药物血脑屏障透过率小结(详见表1)

表1 各类抗菌药物血脑屏障通过率

6 小结

依照上述分析讨论，根据抗菌药物通过血脑屏障能力，可将其分为如下几类：①易通过血脑屏障，包括磺胺类、利奈唑胺、氧氟沙星、硝唑类、吡嗪酰胺、异烟肼以及部分喹诺酮类药物等；②一般情况下不易通过血脑屏障，但能够通过合并有炎症的血脑屏障，包括青霉素、第三代到第五代头孢菌素、头孢呋辛、万古霉素、克林霉素以及美罗培南等；③难以通过血脑屏障药物，如大环内酯类、替考拉宁、大多数第一代和第二代头孢菌素类、氨基糖苷类、林可霉素等。

从影响血脑屏障通过率的因素来说，治疗中枢神经系统感染的理想药物应该具有分子量小、亲脂性强、内向载体亲和力大，血浆蛋白结合率低等特点。若可供选择的药物抗菌谱和耐药性以及毒副作用等较为类似时，应选择血脑屏障通过率较高的药物，来有效提高治疗效果，减轻患者负担，加快患者康复。