促性腺激素释放激素拮抗剂和孕激素治疗子宫内膜异位症的研究进展

2019-01-27袁永玲

中国药物经济学 2019年8期

袁永玲

子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等的妇科疾病[1]，在育龄妇女中的发病率为6%～10%[2]。EMs 治疗手段包括手术治疗和药物治疗等。单纯手术治疗术后易复发，约50%成年女性在手术治疗1年后再次出现原有症状[3]。药物应用是治疗EMs 和预防复发的重要手段，近年来促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRHA）和孕激素治疗Ems 研究取得了系列进展，现将近年的研究进展进行综述。

1 GnRHA

GnRHA 是治疗EMs 的新型药物，其通过竞争性结合垂体的促性腺激素释放激素受体抑制促性腺激素的产生，并进一步产生剂量依赖性低雌激素环境，从而抑制子宫内膜异位细胞的增殖，缓解EMs疼痛相关症状。

近年来GnRHA 在治疗Ems 方面取得了系列进展，其中Elagolix 已于2018年7月在美国获批上市，Relugolix、Linzagolix 已进入Ⅲ期临床。

1.1 Elagolix

首个口服GnRHA Elagolix 已于2018年7月在美国获批上市[4]，批准用于治疗EMs 相关中度至重度疼痛，是此适应证10 多年来批准的第一种新的口服药物。用法为150 mg，1 次/d，最长治疗24 个月或200 mg，2 次/d，最长治疗6 个月。

Elagolix 共开展了两项随机、双盲、安慰剂对照、为期24 周的Ⅲ期试验，分别为ElarisEM-1 和Elaris EM-2）试验。Elaris EM-1 试验共纳入872 例患者，结果显示，150 mg 和200 mg 治疗EMs3 个月均达到治疗终点，150 mg、200 mg 和安慰剂组3 个月时痛经比例分别降低46.6%、75.8%和19.6%，非经期相关盆腔疼痛比例分别降低50.4%、54.5%和36.5%[5]。Elaris EM-2 试验共纳入817 例患者，结果显示，150 mg和200 mg 治疗EMs3 个月和6 个月后均达到治疗终点，150 mg、200 mg 和安慰剂组3 个月时痛经比例分别降低43.4%、72.4%和22.7%，非经期疼痛比例分别降低49.8%、57.8%和36.5%，治疗6 个月时痛经比例分别降低46.2、76.9%和25.4%，非月经相关疼痛分别降低51.6、62.2%和40.6%。

1.2 Relugolix

Relugolix 是正在开发的另一种GnRHA 类药物，通过抑制垂体前叶腺的GnRH 受体，快速降低促黄体激素和促卵泡激素的循环，从而抑制女性雌激素水平，缓解子宫内膜异位症症状[6]，为口服用药，1 次/d。Relugolix 用于治疗EMs 已完成Ⅱ期试验，目前正在开展Ⅲ期试验。

为期24 周的Ⅱ期试验，评价10 mg、20 mg、40 mg Relugolix、安慰剂和亮丙瑞林用于绝经期前EMs 相关疼痛患者的安全性[7]。结果显示，Relugolix在24 周治疗期间耐受性良好，治疗EMs 相关盆腔痛的效果与亮丙瑞林相当。Relugolix 各组雌激素水平均下降，与剂量正相关，其中40 mg 组在24 周内雌激素水平均低于绝经后水平。各组均观察到骨质下降，与剂量正相关，40 mg 组与亮丙瑞林相当。

值得注意的是，日本于2019年2月批准Relugolix用于治疗子宫肌瘤相关的月经过多。

1.3 Linzagolix

Linzagolix（OBE2109）是另一个进入Ⅲ期临床的GnRHA 药物，为口服用药，1 次/d，与促性腺激素受体激动剂（GnRHa）相比，可以在几天内快速起效，而且在初始治疗的前几天不会恶化。它在日本已经完成了Ⅱa 临床，2019年5月在美国和欧洲已经启动EMs 相关疼痛的Ⅱb 期试验[8-9]。

在Ⅱa 临床试验中，OBE2019 显著降低EMs 患者的血清促黄体激素和雌激素水平。与剂量相关，50 mg、100 mg 剂量下，一部分患者的雌激素在目标值20～60 pg/ml，在200 mg 剂量下大部分患者雌激素水平下降至20 pg/ml 以下。治疗后，EMs 相关疼痛减轻和出血时间缩短，85%患者生命质量得到提高。与安慰剂相比，OBE 2019 还显著降低了止痛药物的使用[10]。

2 孕激素

长效和短效孕激素对EMs 均有效[11]。使用此类药物后，70%～100%疼痛可以得到控制，其主要不良反应为不规则出血、体重增加和情绪改变。

2.1 地诺孕素

地诺孕素通过抑制卵巢机能及子宫内膜细胞的增殖，从而减轻EMs 伴随的疼痛并使病灶缩小、萎缩，于2008年批准用于治疗EMs。

地诺孕素已经积累了大量的临床数据，在短期和长期研究中有效，耐受性良好[12]。地诺孕素治疗内异症EMs 的疗效显著优于安慰剂[13-14]，与亮丙瑞林[15]、曲普瑞林[16]、布舍瑞林[17]等GnRHa 药物疗效相当。地诺孕素没有GnRHa 类药物的骨质疏松严重不良反应，雄激素样不良反应（如男性化、痤疮）等亦明显低于达那唑、孕三烯酮等雄激素或抗孕激素类药物。地诺孕素常见的不良反应轻微温和，主要为头疼、胸部不适、恶心、体重增加、痤疮和不规则出血等[12]。一项长达60 个月的研究结果显示，地诺孕素，2 mg/次，1 次/d，对于非经手术者和经手术者，均能有效治疗EMs 相关疼痛，研究期间所有实验室指标均在正常范围内[12]。