125I放射性粒子植入术治疗高危非转移性前列腺癌的远期随访研究

张 帆 黄 毅* 马潞林 王俊杰 冉维强

1. 北京大学第三医院泌尿外科（北京 100083）;2. 北京大学第三医院肿瘤放疗科; 3. 北京大学第三医院超声科

对于临床高危非转移性前列腺癌患者，即存在任一临床高危因素（cT≥T2c，Gleason评分≥8分，穿刺前PSA≥20ng/mL），欧美指南推荐可选用前列腺根治性切除、外放射治疗及放射性粒子植入术等方法作为初始治疗[1,2]。本研究回顾性分析我院2007年1月至2016年3月接受前列腺放射性粒子植入术及辅助内分泌治疗的临床高危型前列腺癌患者并进行随访研究，拟探讨前列腺放射性粒子植入术联合辅助内分泌治疗临床高危非转移性前列腺癌的临床意义。

对象与方法

一、临床资料

本组112例，入选标准：经前列腺穿刺活检诊断为前列腺腺癌，临床评估为非转移性前列腺癌，且存在任一临床高危因素（cT≥T2c，Gleason评分≥8分，穿刺前PSA≥20ng/mL）；排除标准：患者存在肿瘤远处转移、临床资料不全等，所有患者均接受125I前列腺放射性粒子植入术治疗。本组患者年龄61～85岁，平均（75.1±5.5）岁；穿刺前PSA 4.0～117.0 ng/mL，平均（25.2±28.8）ng/mL；穿刺Gleason评分6分13例（11.6%），7分44例（39.3%），≥8分55例（49.1%）；临床分期≤T2a期25例（22.3%），T2b期22例（19.6%），≥T2c期65例（58.0%）；具有1个、2个及3个高危因素的前列腺癌患者分别为27例（24.1%）、42例（37.5%）和43例（38.4%）。

二、前列腺放射性粒子植入术

放射性粒子治疗三维治疗计划系统和质量验证系统由美国SSGI公司生产。穿刺固定器、模板、步进器、18G粒子植入针和Mick枪等辅助设备由美国Mick Radio Nuclear公司生产，直肠超声诊断仪由丹麦B-K公司生产。放射性125I粒子由中国原子能研究院生产, 镍钛合金包壳。粒子植入术前一天行清洁灌肠。常规行前列腺CT或MR，应用三维治疗系统行预计划，初步了解需植入粒子数目和照射剂量。硬膜外麻醉，患者取截石位，常规留置Foley尿管，气囊注水15mL。固定步进器、模板及直肠超声探头，移动步进器至超声探头进入直肠，超声获取前列腺基底层至尖部间隔5mm层厚横断图像，传递至治疗计划系统，重建前列腺三维形态，按照引导系统指导，在超声引导下将植入针送至前列腺中的准确位置，使用植入枪将粒子推入植入针尖部，将植入针后退，纵向释放粒子进入前列腺，一个针位粒子植入完毕，重复植入其他针位粒子。术后3d行骨盆正侧位X线片及前列腺CT，了解粒子分布情况。

三、术后随访、疗效及不良反应评估

所有患者术后均应用辅助内分泌治疗，内分泌治疗时间为6～12个月，行全雄激素阻断。术后定期检测血清PSA水平，每6个月行胸片及全身骨扫描检查；记录患者治疗前、治疗后3个月、1年的IPSS评分。生化进展定义为PSA大于治疗后最低值2ng/mL，随访患者无生化进展生存率、肿瘤特异性生存率和总体生存率。

术后3个月评估患者的尿道及直肠不良反应，3个月以后随访患者并记录为手术远期并发症。排尿及尿道症状根据美国近距离放疗协会（ASTRO）推荐分级：0级为没有症状；Ⅰ级为轻度烧灼感、尿频、每晚2～3次；Ⅱ级为中度烧灼感、尿频、每晚4～6次，肉眼血尿；Ⅲ级为重度烧灼感、尿频、每晚7～10次；Ⅳ级为尿道梗阻，需留置尿管。直肠并发症判断根据美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）推荐分级：Ⅰ级为里急后重，黏液便；Ⅱ级为间断直肠出血；Ⅲ级为溃疡；Ⅳ级为肠梗阻，肠瘘，需要输血。

四、统计学方法

本研究采用SPSS 18.0软件进行数据分析，生存率组间比较应用Kaplan-Meier生存曲线分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

112例前列腺癌患者粒子植入手术均顺利完成，术后随访10～118个月，平均55.8个月。在随访期间，42例（42/112，37.5%）高危前列腺癌患者出现生化进展，平均生化进展时间为27.6个月；17例（17/112，15.2%）患者在随访期间死亡，其中8例（8/112，7.1%）患者死亡原因为前列腺癌进展。本组患者3年无生化进展生存率、肿瘤特异性生存率和总体生存率分别为72.8%、96.3%和88.9%，5年无生化进展生存率、肿瘤特异性生存率和总体生存率分别为61.7%、91.5%和85.1%；前列腺粒子植入术治疗高危非转移前列腺癌患者无生化进展生存率、肿瘤特异性生存率和总体生存率Kaplan-Meier生存曲线见图1A、图1B和图1C，具有1个、2个及3个高危因素的前列腺癌患者的无生化进展生存率Kaplan-Meier生存曲线见图1D，分组比较无生化进展生存率存在显著性差异（P＜0.001）。

图1 前列腺癌患者精子植入治疗后3种生存率的情况

本组患者治疗前IPSS评分平均9.7分，治疗后3个月平均IPSS评分11.8分，治疗后1年平均IPSS评分9.5分。术后3个月内本组患者71例（71/112，63.4%）患者发生尿道不良反应，其中Ⅰ级46例（41.1%），Ⅱ级17例（15.2%），Ⅲ级3例（2.7%），Ⅳ级5例（4.7%）；18例（18/112，16.1%）患者出现直肠不良反应，其中Ⅰ级15例（13.4%），Ⅱ级3例（2.8%）。在远期随访过程中；2例（2/112，1.8%）患者发生尿道狭窄需内镜手术治疗；2例（2/112，1.8%）患者发生尿潴留；4例（4/112，3.6%）患者发生直肠出血，其中2例（2/112，1.8%）患者出血严重需要输血。

讨 论

前列腺癌近年来在我国呈现显著增长的趋势[3]。D'Amico分级是目前应用范围最广的前列腺肿瘤危险程度分级系统，在指导治疗和评估预后等方面发挥重要作用；其主要依据患者穿刺前PSA、临床分期和穿刺Gleason评分将前列腺肿瘤患者分为不同的危险级别，对于存在任一临床高危因素（cT≥T2c，Gleason评分≥8分，穿刺前PSA≥20ng/mL）的患者即为临床高危型前列腺癌患者，此类患者通常肿瘤进展相对快速，初始治疗后较早出现去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），远期肿瘤特异性生存率相对较低。目前，针对临床高危型前列腺癌通常以外放射治疗辅助内分泌治疗作为主要的初始治疗方法，对于适当患者也可选择前列腺根治性切除术[4-6]，单纯放射性粒子植入术尚未成为临床高危型前列腺癌的标准初始治疗手段。

前列腺放射性粒子植入术是一种微创的近距离放射治疗前列腺癌的方法。最早Barringer等于1917年完成首例经会阴镭针植入治疗前列腺癌，Whitemore等[7]于1972年首创经耻骨后开放途径在前列腺内永久植入125I粒子行内放疗法。此后，经直肠超声技术、新的放射性核素、计算机治疗计划系统等新技术不断涌现，前列腺放射性粒子植入技术逐步完善并成为治疗前列腺癌的重要方法之一。放射性粒子植入术可使前列腺及周围组织达到与外照射相同的照射强度，而对邻近器官的损伤相对较小，相关不良反应发生率相对较低。

目前，国内已有部分学者应用前列腺粒子植入术治疗临床高危前列腺癌的相关报道，但缺乏远期随访研究。我科自2007年起应用放射性粒子植入术对临床高危非转移性前列腺癌进行治疗，本研究总结112例患者的远期随访资料，平均随访时间55.8个月，拟评估接受放射性粒子植入的高危前列腺癌患者远期预后。本组资料中，在随访期间42例（42/112，37.5%）高危前列腺癌患者出现生化进展，平均生化进展时间为27.6个月，3年及5年无生化进展生存率分别为72.8%和61.7%。Yaxley等[8]联合应用粒子植入和内分泌治疗高危前列腺癌，5年无生化进展生存率为74.2%，与本研究结果相近。

本研究中，具有1个、2个及3个高危因素的高危型前列腺癌患者的无生化进展生存率比较存在显著性差异（P＜0.001），Yaxley等[8]通过对接受粒子植入治疗高危型前列腺癌随访发现，存在1个、2个和3个高危因素者5年无生化进展生存率分别为81.9%、67.5%和51.9%，其间差异同样存在统计学意义，这表明对于cT≥T2c、Gleason评分≥8分且穿刺前PSA≥20ng/mL者在高危前列腺癌中进展更为迅速，是否早期需要更为积极的干预值得研究。

根治性前列腺切除术用于高危前列腺癌的初始治疗同样能够改善患者的预后，Savdie等[9]通过对高危前列腺癌患者行前列腺根治性切除术及粒子植入术进行大于10年的远期随访，行前列腺根治性切除术后患者5年及10年无生化进展率分别为65.5%及55.4%，粒子植入患者术后5年及10年无生化进展率为79.6%及53.6%，均明显改善患者肿瘤学预后。我科近年同样应用根治性前列腺切除术对高危前列腺癌进行治疗，但目前仍然没有前瞻性随机对照研究比较两者在肿瘤控制方面的优劣[10]。所以，目前高危前列腺癌的治疗应根据患者自身情况和医师经验等综合决策治疗方案。

在不良反应方面，患者治疗前IPSS评分平均9.7分，治疗后3个月平均IPSS评分11.8分，术后3个月内63.4%患者发生尿道不良反应；前列腺粒子植入术后2～3个月患者易出现排尿症状加重，IPSS评分数值升高，考虑与放射性粒子局部产生射线并造成放射性尿道炎有关。若出现IV级尿道不良反应则需留置尿管，本组患者术后发生尿潴留比率为4.7%（5/112）；Cosset等[11]通过对675例前列腺粒子植入术后患者随访发现，5.78%患者术后出现III-IV级尿道不良反应，与本研究的随访数据相似（8/112，7.4%）。一般情况下，随着放射性粒子能量逐渐衰减及内分泌治疗缩小前列腺体积，尿道不良反应在粒子植入3～6个月后逐渐缓解，排尿症状改善，本组患者治疗后1年平均IPSS评分降为9.5分。术后3个月评估直肠不良反应出现直肠出血2例，未出现美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）分级Ⅲ级和Ⅳ级直肠不良反应。在术后远期随访过程中，2例患者分别于术后13个月、18个月接受经尿道手术治疗尿道狭窄，4例患者发生直肠出血，其中2例患者出血严重需要输血治疗，本组患者术后远期尿潴留及直肠出血的发生率与国外相关研究相似[12]。

综上所述，应用125I放射性粒子植入术治疗临床高危非转移性前列腺癌安全、有效，此方法值得推广；但对于具有高危因素较多的前列腺癌患者，临床进展相对迅速，预后较差，在临床工作中应予以重视。