心肌纤维化主要标志物在心律失常不同类型中的鉴别作用临床价值探讨

向丽 张维贞 黄山 田野

(1.贵州医科大学检验学院，贵州 贵阳 550002；2.贵州省人民医院临床检验中心，贵州 贵阳 550002；3.贵州省人民医院心内科，贵州 贵阳 550002)

心律失常是指各种原因导致的心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。心律失常的发生发展中，心房结构重构、电重构与炎症反应发挥着重要作用[1-2]。心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)是指心肌组织中细胞外基质过量沉积，是心功能及恶性心血管事件的重要病理基础，其主要纤维化标志物包括转化生长因子β1(transforming growth factor beta， TGF-β1)、透明质酸(hyaluronic acid，HA)、层粘连蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型胶原(collagen type Ⅳ，Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原N端肽 (collagen type Ⅲ n-terminal peptide，PⅢNP)等，在心律失常患者的心脏存在或即将发生不同程度的结构重构，而MF既是心脏结构重构的主要表现，同时其又可促进和维持心律失常的发展。本文通过对心律失常患者主要MF标志物水平的检测，探讨其在心律失常室性早搏(室早)、心房扑动(房扑)、心房颤动(房颤)、室性心动过速(室速)等不同疾病类型中的鉴别作用和临床价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集贵州省人民医院心内科2016年5月至2017年4月住院并诊断为心律失常患者114例为病例组，诊断方法采用动态心电图，电生理诊断结合手术确诊。病例组中男66例，女48例，平均(56.84±15.60)岁，疾病类型包括室早42例，房颤36例，房扑18例，室速18例。收集同期非心内科住院患者108例为对照组，其中男68例，女40例，平均(64.36±15.87)岁。对照组排除心力衰竭、高血压、冠心病、心肌炎、先天性心脏病、急慢性炎症期、自身免疫性疾病、出血性疾病、痛风、肝功能不全(谷丙转氨酶，谷草转氨酶分别高于正常参考值上限2倍)、肾功能不全(血肌酐>180 μmol/L和肾小球滤过率<90 mL/分)、血液透析病人和肿瘤病人等。两组在性别与年龄上比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2检测方法 检测所有研究对象HA、LN、Ⅳ-C 及PⅢNP。均取外周静脉采血4 mL，迅速注入抗凝管中，放入4 ℃冰水中冷却并送检。采用深圳新产业公司2 000 plus化学发光分析仪及配套试剂，按说明书操作检测层黏连蛋白、IV型胶原和Ⅲ型前胶原N端肽水平。

2 结 果

2.1两组患者MF标志物比较 两组在TGF-β1、HA、LN、PⅢNP水平上差异有统计学意义(P<0.05)，且病例组水平高于正常组；在Ⅳ-C水平上两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者MF主要标志物比较

2.2MF标志物在不同疾病类型心律失常中的比较 在四类心律失常疾病患者中，TGF-β1、HA、LN、PⅢNP水平在不同的疾病类型中有着不同的分布差异，对疾病分类和鉴别诊断有一定的临床意义，其中室速患者的TGF-β1、HA、LN，房扑患者的Ⅳ-C，及室早患者的PⅢNP血清水平在四类疾病中是最高的。见表2。

表2 正常对照组和不同类型心律失常间MF主要标志物比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与室早比较，▲P<0.05；与房扑组比较，#P<0.05；与房颤组比较，△P<0.05。

3 讨 论

既往研究[3-7]发现，对多种不同类型的心肌病患者而言，MF程度均是反映患者预后的重要指标，且MF与心肌病患者的室壁厚度、局部室壁运动异常及心律失常的发生有关。MF的检测及定量评估，对心肌病患者的治疗及预后判断具有重要意义。心内膜活检是一种有效定量评估MF的方法，但其为有创性检查，且受采样点数目和位置的限制。影像学技术受到切面选择及操作者经验等诸多因素的影响，亦不作为评估MF的首选方法[8]。随着检验技术的不断发展，血清学指标越来越受到临床的重视。

MF同时也是心房重构的重要病理特征之一，表现为心肌细胞外基质(ECM)中胶原纤维过量积聚、胶原含量显著升高或胶原成分发生改变。TGF-β1 是一类多效应的细胞因子，可以促进细胞的增值、分化；促进胶原的合成，抑制胶原的降解，在MF中，被认为是最强的促纤维化的生长因子，能够促进ECM 积聚、还可介导炎症因子产生等共同促进MF进展[9-11]。ECM还包括少量的Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ胶原。生理情况下，只有小部分的前肽胶原被用来维持已有的胶原结构 ，大部分的前胶原肽被合成和分泌后，迅速降解，一些包含胶原蛋白前肽的氨基或羧基末端片断在此过程中被释放人血。目前循环中可测定的胶原肽段成分主要包括Ⅳ-C 和PⅢNP 等，可以综合反映各型胶原的降解、转换和合成情况。层粘连蛋白是一组多功能基底膜糖蛋白， 目前已经鉴定的有8种亚链 、7 种异构体，它们均在组织纤维化中起重要作用。HA是增殖细胞和迁移细胞胞外基质的主要成分，而 TGF-β1可以通过协同作用增加HA合酶的表达和HA的分泌，从而导致 ECM 表达增多。过表达TGF-β1的转基因小鼠在没有离子重构、心房扩大和心力衰竭等血流动力学改变的情况下，通过经典的TGF-β1/Smad通路选择性作用于心房组织TGF-β1受体，使心房纤维化程度增加而致小鼠发生心律失常，这表明单纯的高水平TGF-β1足以促进房颤等心律失常的发生[12]。S.J.Park等[13]从心脏外科手术患者同时获取心房和心室组织，结果房颤患者心房组织TGF-β1表达较心室组织高，并且与胶原容积分数呈正相关，提示TGF-β1参与房颤心房纤维化的过程。W.Wang等[14]研究结果显示，房颤患者消融术前TGF-β1血清学水平是消融术后房颤复发的独立预测因子，提示可通过检测TGF-β1血清学水平，早期手术干预，以保持心房机械收缩功能。MF是心律失常维持和发展的病理基础，而TGF-β1在MF的发生及调控方面有着极其重要的作用，因此可作为治疗房颤的新靶点。HA是一种多功能基质，具有重要的生理功能，例如调节蛋白质的代谢，协助水电解质的扩散及运转，调节血管壁的通透性，促进伤口愈合等。慢性肝炎、房颤等纤维化性病变时，由于内皮细胞清除HA的能力降低，使血清中HA 水平增高。王书奎等[15]研究结果显示，LN水平可作为急性心肌梗死患者心肌组织纤维化的血清学指标，为临床上判断急性心肌梗死早期心室重构和MF提供了间接依据。

本文通过检测心律失常患者纤维化标志物的血清学水平，探讨其与心律失常的相关性，结果显示在不同的疾病类型中有着不同的分布差异，对疾病分类和鉴别及是否需进行抗纤维化治疗有一定的临床意义。