奥曲肽联合乌司他丁对重症急性胰腺炎氧化应激及血清炎症因子的影响

盛明辉 赵建勇

(贵州医科大学，贵州 贵阳 550004)

急性胰腺炎是多种病因引起的胰酶异常激活、以胰腺局部炎性反应为特征、伴或不伴其他器官功能不全的疾病。该疾病本质是化学性炎症，众多的炎症因子白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及氧化应激因子丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等可以通过正反馈方式相互作用，产生瀑布样炎症反应使炎症逐级放大，当抗炎能力不足，便向全身发展致全身多器官功能不全，死亡率5%～10%[1-3]。胰腺炎的治疗方案以非手术治疗为主，治疗手段包括干扰炎症反应并阻止其放大等[4]。本研究分析奥曲肽联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎，测定血清中氧化应激及炎症因子水平，了解奥曲肽联合乌司他丁对氧化应激和炎症因子的影响，观察其临床治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取在2015年3月至2016年9月接受治疗的重症急性胰腺炎患者65例，随机分成对照组30例和观察组35例。对照组男21例，女9例；平均(51.0±10.5)岁；发病时间(7.7±2.1) h；胆源性11例、酗酒6例、暴饮暴食5例、血脂异常8例。观察组男24例，女11例；平均(53.7±9.8)岁；发病时间(8.6±3.8) h；胆源性16例、酗酒7例、暴饮暴食4例、血脂异常8例。纳入标准：急性、突发、持续上腹剧烈痛，伴或不伴背部放射痛；血清淀粉酶或脂肪酶≥正常上限值的3倍；典型的急性胰腺炎CT改变；有器官功能衰竭(>48 h)，任何器官改良Marshall评分≥2分。排除标准：年龄>70岁；合并有其他系统严重原发病；合并其他急腹症；有明确的胆道梗阻，需早期行ERCP/EST；近半年使用过免疫抑制剂；治疗过程中需要透析等其他特殊治疗手段干预。研究经本院伦理委员会审核批准，入组患者均签署知情同意书。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法 入院后所有患者接受常规对症支持治疗：禁食水；早期液体复苏：等渗乳酸林格氏液，250～500 mL/h；纠正酸碱失衡、电解质紊乱；使用抑酸剂；肠外营养支持；不常规使用抗生素，出现感染征象时加用广谱抗生素；镇痛；常规吸氧。对照组给予醋酸奥曲肽注射液(生产厂家：浙江震元制药有限公司 生产批号：20150909)0.6 mg+0.9%氯化钠注射液50 mL微泵24 h持续泵入；观察组给予奥曲肽联合注射用乌司他丁(生产厂家：广东天普生化医药股份有限公司 生产批号：20150718)100000单位+500 mL葡萄糖注射液静脉滴注4 h，2次/d。

1.3观察指标及疗效评定 分别于治疗前、治疗后第1天、第3天、第7天采集患者血液标本，离心后取上清液，-20℃低温保存，采用ELISA试剂盒(生产厂家：北京晶美生物工程有限公司)检测血清炎症因子(IL-6、hs-CRP和TNF-α)；治疗后第7天采取患者血液标本采用黄嘌呤氧化酶法测定SOD、采用硫代巴比妥酸比色法检测血清MDA、采用Hafeman直接测定法检测谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)及Fenton反应和Gress显色原理测定活性氧(ROS)。记录腹痛缓解时间、总住院时间、治疗后第7天进行APACHEII评分及疗效评定(显效：生命体征稳定，临床症状基本消失，各类指标恢复到正常水平范围；有效：生命体征得到改善，临床症状有所缓解，观察指标得到恢复；无效：生命体征不稳定，临床症状无明显好转，观察指标无明显改变)。

2 结 果

2.1两组治疗后氧化应激情况的比较 治疗前观察组与对照组氧化应激反应并无明显差异(P>0.05)，治疗后观察组的GSH和SOD显著升高，且MDA和ROS明显下降，即氧化因子有所减少且抗氧化能力有所上升，其变化水平均优于对应对照组水平，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗后氧化应激情况的比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2两组患者炎症因子情况的比较 治疗前两组的炎症因子水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，从第3天开始出现明显减低，第7天观察组的各指标均明显降低，与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者炎症因子水平变化

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.3两组患者预后情况的比较 观察组高效病例2例，有效26例，无效7例，总体有效率80%；对照组无高效病例，有效18例，无效12例，总体有效率60%。观察组有效率明显高于对照组(P<0.05)。观察组腹痛缓解时间(7.9±2.3) d早于对照组(8.8±2.8) d；APACHEII评分(12.8±2.8)分低于对照组(15.4±3.6)分，但均无统计学意义(P>0.05)。住院时间观察组(25.8±4.5) d明显短于对照组(31.2±5.3) d，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

急性胰腺炎时，胰腺组织广泛充血水肿，严重时可出血坏死，大量炎症因子及氧化因子释放入血，激活下游炎症因子产生“瀑布样效应”，并产生恶性循环，出现全身炎症反应综合征SIRS、急性呼吸窘迫综合征ARDS或多器官功能衰竭MODF。国内引起急性胰腺炎最常见的病因是胆石症，其可致胰管流出道机械性或功能性梗阻，胰管内高压，腺泡细胞内钙离子水平被动升高，促使溶酶体在腺泡细胞内提前激活酶原，大量活化的胰酶消化自身腺体，炎症因子IL-6、TNF-α、hs-CRP等大量滋生，损伤血管内皮细胞，还可增加血管通透性，导致大量炎性因子渗出[5-7]。此外，反馈调节因子增多导致胰腺内氧化应激反应，产生大量的活性氧，也有助于放大炎症反应，从而诱发恶性循环，产生细胞破坏因子网络，增加胰腺及全身器官组织的损伤[8-9]。

在急性胰腺炎炎症反应过程中，大量ROS及脂自由基如MDA等形成，抗氧化物质SOD及GSH明显减少，氧化因子增多，机体抗氧化能力减弱，使线粒体功能紊乱、类脂膜及溶酶体膜破坏，胰腺腺泡细胞损伤及微循环障碍、间质水肿和出血，导致局部和全身并发症。TNF-α、IL-6、hs-CRP是体内炎症反应过程的重要介质，在诱发炎症反应及启动炎症“瀑布样效应”中发挥重要作用，是急性胰腺炎时重要的促炎因子。氧化应激及炎症因子在急性胰腺炎的发生发展中扮演着重要角色。急性胰腺炎患者常规治疗包括禁食、早期液体复苏、纠正电解质平衡酸碱失衡、吸氧、抑制胰腺外分泌、镇痛等[10-11]，涉及去除病因及控制炎症[12]等方面。生长抑素类似物奥曲肽可以抑制胰消化酶合成，减少胰液分泌，还可以刺激胰腺细胞增生、诱导受损细胞凋亡[13-15]；乌司他丁属于广谱蛋白酶抑制剂，可以有效稳定溶酶体膜，抑制胰酶活性及炎症因子释放，纠正体内氧化/抗氧化系统，减少胰腺及周围组织的损伤。李生和[16]认为在急性胰腺炎的治疗上，应以抑酸胰酶及抗炎症/氧化为主要目标，以限制疾病进展。

本研究发现，奥曲肽能够降低氧化应激中ROS及MDA，增加抗氧化物质SOD及GSH，而奥曲肽联合乌司他丁能够明显增强上述效应，氧化因子明显减少，抗氧化能力得以明显恢复。通过连续动态监测炎性因子IL-6、TNF-α及hs-CRP发现，从治疗后第3天开始，奥曲肽能够降低炎性因子水平，而奥曲肽联合乌司他丁能够明显降低炎性因子水平，虽然第1天及第3天降低水平观察组及对照组无统计学意义，但在第7天奥曲肽联合乌司他丁的效果要明显优于单用奥曲肽病例。在第7天对患者进行病情评估时发现，奥曲肽联合乌司他丁治疗总有效病例要明显高于单用奥曲肽，腹痛缓解时间及APACHE II评分观察组稍优于对照组，虽然无统计学意义，但奥曲肽联合乌司他丁住院时间明显少于单用奥曲肽。说明了联合治疗起到了协同的治疗效果，患者疾病恢复得到更好地保证。

综上所述，在治疗急性胰腺炎上，奥曲肽联合乌司他丁可以有效抑制氧化应激及炎症反应，提高治疗效果。