紫杉醇联合卡铂对复发上皮性卵巢癌妇女血清HE4、HK10及T细胞亚群水平的影响

张雪琼 任卫红 万思然 林威

(雅安市人民医院妇产科，四川 雅安 625000)

卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率仅次于子宫颈癌及子宫体癌，其上皮细胞癌死亡率居于各类妇科肿瘤疾病的首位[1]。目前的治疗措施主要是手术与化疗相结合[2]。中医认为卵巢癌主要是由于正气不足，邪气内胜而引起，中医药对此类患者的治疗也收到了良好的效果。紫杉醇被认为是目前最为优秀的抗癌天然物质，其显著的生物活性对于患者血清肿瘤标志物水平的下调具有积极的作用。血清人附睾分泌蛋白4(HE4)是目前最为敏感的卵巢癌肿瘤标志物之一，人激肽释放酶10(HK10)在卵巢癌组织中呈高度表达，同时T细胞亚群水平是肿瘤进展情况的重要标志[3]。本研究拟通过对复发上皮性卵巢癌患者紫杉醇联合卡铂治疗，并分析其血清HE4、HK10及T细胞亚群水平的变化，为临床治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年2月至2017年4月在我院治疗的复发上皮卵巢癌患者80例，年龄在30～64岁之间，平均(42.72±2.37)岁。随机分为对照组和研究组，各40例。对照组患者年龄31～62岁，平均(41.93±2.12)岁；肿瘤类型：浆液性腺癌患者25例，粘液型腺癌患者7例，宫内膜样癌8例；病理分期：Ⅲa期患者14例、Ⅲ b期患者13例、Ⅳ期患者13例。研究组患者年龄30～64岁，平均(43.11±2.26)岁；肿瘤类型：浆液性腺癌患者24例，粘液型腺癌患者7例，宫内膜样癌9例；病理分期：Ⅲa期患者14例、Ⅲb期患者14例、Ⅳ期患者12例。纳入标准：(1)均符合上皮性卵巢癌诊断标准[4]；(2)均无其他基础性疾病，同时均为复发性上皮性卵巢癌患者；(3)意识清醒，无精神疾病和沟通障碍；(4)进入研究前6个月均未进行其他手术。排除标准：(1)合并其他危及生命的疾病患者；(2)患者卡氏评分≥70分，机体状况可耐受化疗；(3)存在哺乳期或孕产期妇女患者；(4)严重心脏、肝、肾功能障碍的患者；(5)对本研究药物过敏或者不耐受患者。所有患者均签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 对照组患者在进行常规治疗的基础上，单独使用卡铂进行治疗，研究组患者在进行常规治疗的基础上，联合使用紫杉醇和卡铂进行治疗，化疗方案每3周重复，共6个周期。常规治疗：针对患者的治疗进行常规利尿、水化以及止吐等措施，利尿治疗主要采用呋塞米(湖南五洲通药业有限责任公司；国药准字H20051479)，常规水化治疗主要采用静脉滴注生理盐水，止吐治疗主要采用阿瑞匹坦(杭州默沙东制药有限公司；国药准字J20130182)。卡铂治疗：卡铂(百时美施贵宝(中国)投资有限公司；进口药品注册证号H200020284；150 mg)(AUC5～6×GFR+25)mg，进一步用5%葡萄糖或0.9%氯化钠稀释到浓度为0.5 mg/mL，静滴d1，每3周重复，共6个周期。紫杉醇和卡铂联合治疗：在患者治疗第1天使用紫杉醇(百时美施贵宝(中国)投资有限公司；进口药品注册证号H20110471；100 mg)175 mg/m2，静脉滴注3 h，d1，再给予卡铂化疗。其余治疗方案同对照组，共治疗6个周期。

1.3观察指标

1.3.1两组患者的疗效对比 患者疗效的评价采用实体瘤疗效评价标准[5](RECIST)进行。详细评价标准为患者所有靶病灶完全消失，定义为完全缓解(CR)，患者靶病灶在进行最长直径测量时，比刚入组时减少20%～30%，，定义为部分缓解(PR)， 患者靶病灶在进行最长直径测量时，比刚入组时增加20%～30%，定义为疾病进展(PD)，患者情况在部分缓解和病情进展之间，定义为疾病稳定(SD)。患者的总有效率=(CR+PR)/总例数。

1.3.2两组患者血清HE4、HK10及T细胞亚群水平的对比 分别于治疗前后对患者进行空腹采血4 mL，500 r离心20 min后， ELISA法检测两组患者血清中的HE4、HK10表达水平，检测试剂采用上海数康生物科技公司生产的双抗夹心酶联免疫(ELISA)检测试剂盒，同时对患者样品进行贝克曼CytoFLEX流式细胞仪检测其CD3+、CD4+及CD8+细胞水平。

1.3.3两组患者不良反应的对比 治疗6周后，对患者可能出现的骨髓抑制情况、胃肠道反应、肝肾功能、外周神经性毒性进行统计对比。

2 结 果

2.1两组患者的疗效对比 经过6周的治疗，研究组CR 9例，PR 20例，SD 8例，PD 3例，总有效率为72.50%；对照组CR 7例，PR 11例，SD 16例，PD 6例，总有效率为45.00%。研究组患者的总有效率显著高于对照组(χ2=4.41，P<0.05)。

2.2两组患者血清HE4、HK10及T细胞亚群水平的对比 治疗后两组患者HE4、HK10水平均显著下降(P<0.05)，其中研究组显著低于对照组(P<0.05)；两组患者的T细胞亚群水平中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均有显著提升，且研究组显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者血清HE4、HK10及T细胞亚群水平的对比

2.3两组患者不良反应对比 通过治疗，对照组出现骨髓抑制情况2(5.00%)，胃肠道反应2(5.00%)，肝肾功能异常3(7.50%)，外周神经毒性2(5.00%)；研究组出现骨髓抑制情况1(2.50%)，胃肠道反应3(7.50%)，肝肾功能异常1(2.50%)，外周神经毒性3(7.50%)。两组间发生不良反应之间的差异无统计学意义(χ2=0.34、0.21、1.05、0.21，P均>0.05)。

3 讨 论

卵巢癌早期诊断困难，主要原因在于临床上缺乏敏感度较高的特异性医学指标。目前的治疗主要是进行卵巢肿瘤减灭术后常规化疗，经过治疗，仍然有50%以上的患者在5年内复发，针对复发患者最主要的治疗方法还是化疗。然而同一种化疗药物对不同的卵巢癌患者的疗效不尽相同，所以，临床上选择合理的肿瘤标记物对患者进行疗效跟踪，并对化疗方案进行调整显得尤为重要[6]。从卵巢癌患者治疗的药物分析，卡铂是目前化疗的一线选择[7]，它主要是通过对患者细胞中的DNA进行直接作用，抑制患者肿瘤细胞的增殖。而近年来随着抗癌药物的不断研究，紫杉醇已经成为目前效果最为突出的天然植物类药品，它主要存在于紫杉树皮中，通过增加人体细胞胞质微管二聚体的数量，进而阻断肿瘤细胞的有丝分裂，进而达到肿瘤细胞增殖的目的[8]。

本研究发现，紫杉醇和卡铂的联合使用后，总有效率显著高于单独使用卡铂患者。这可能是由于单独使用卡铂类化疗药物，在杀灭肿瘤细胞的同时对于人体的正常细胞也有一定的影响，但是在与紫杉醇联用后，后者对肿瘤细胞的有丝分裂具有明显的抑制作用，同时其天然成分又与人体的亲和力较好，对于人体的免疫功能具有一定的调节作用，故而能调动人体的各项机能抑制肿瘤细胞的增殖。相关研究证实， HE4是目前最为敏感的卵巢癌肿瘤标志物之一，同时随着患者肿瘤细胞的不断转移或侵入，血清中的HE4含量明显提升[9]， HK10在卵巢癌组织中呈高度表达，恶性化程度越高，其血清表达水平越高[10]。本实验结果显示，治疗后两组患者HE4、HK10水平显著的下降(P<0.05)，而研究组患者的HE4、HK10水平显著低于对照组(P<0.05)，这进一步说明联合用药对于卵巢癌患者的肿瘤抑制优于单独用药。HE4和HK10表达水平的下调，提示卵巢癌患者的肿瘤细胞侵袭作用正在减弱，同时其恶化程度得到进一步的抑制，这与国外学者N .Seetharamu等[11]的研究一致。

血清中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的水平反映了患者的免疫状态，其含量的高低对于患者的体液免疫的兴奋程度起着决定性作用。而T细胞亚群水平的含量则表示人体的免疫系统是否发挥作用，人体的免疫系统能力的提升，对于患者的预后具有积极的意义[12]。本研究通过T细胞亚群水平进行分析发现，经治疗后两组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平显著提升，研究组患者T细胞亚群水平中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+显著高于对照组。这充分说明，患者经过两种药物的联合使用，免疫功能也在稳步提升，这可能是由于紫杉醇特异性作用，使肿瘤细胞的有丝分裂以及增殖作用得到一定的抑制作用，同时对患者的免疫系统具有一定的保护和改善作用，进而对于患者的预后形成良性循环。本研究中两种治疗方案出现的不良反应较少，且差异无统计学差异，证实了治疗方案的安全性。

综上所述，在卵巢癌患者的治疗中予以紫杉醇联合卡铂用药，能明显提高治疗有效率，下调患者血清中的HE4及HK10水平的表达，同时，患者的免疫功能得到明显提升。但关于卵巢癌患者不同分期及早晚期患者的免疫功能及免疫标识物之间的差异，还有待在进一步研究中进行分析。