轻度认知功能障碍不同亚型与维生素D的关系研究

沈佳英 范佳佳

轻度认知功能障碍（MCI）是介于正常衰老和痴呆之间一种不稳定的过渡状态，最早由Petersen等[1]提出，既可以稳定和好转，也可能进一步恶化，并最终转化为阿尔茨海默病（AD）。MCI对痴呆的早期诊断和预测具有非常重要的意义，根据病因和发病机制分为遗忘型MCI（a-MCI）、血管型 MCI（V-MCI）和帕金森病型 MCI（PD-MCI）[2-3]。目前MCI诊断主要依赖简易智力状态检查量表（MMSE）及临床痴呆评定量表（CDR）等。老年人MCI与维生素D的密切关系已成为时下热点，笔者通过测定MCI不同亚型患者的维生素D水平，探讨两者之间的关系，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年2月至2016年12月本院诊断的MCI患者98例（MCI组）以及同期参加体检的其他老年病患者50例（对照组）。MCI组根据不同亚型分为3组，其中a-MCI组30例，V-MCI组38例，PD-MCI组30例。4组患者年龄、性别、受教育年限及高血压、糖尿病、高血脂的患病率、吸烟和饮酒比例等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

1.2 诊断与排除标准 a-MCI诊断标准：依据Petersen等[1]提出的MCI诊断标准，另需满足以下条件：（1）年龄50～85岁；（2）有记忆力下降，并经其家属或陪护证实；（3）MMSE 得分低：文盲 18～20分，小学 21～24分，中学及以上文化程度 25～27 分；（4）CDR 0.5 分；（5）日常生活能力基本保留，即日常生活评定量表（ADL）＜26分；（6）不符合AD的诊断标准；（7）病程＞6个月。V-MCI诊断标准：参考美国神经病学和卒中学会/加拿大卒中网络（NIND-CSN）V-MCI诊断标准[4]，并满足以下条件：（1）年龄50～85岁；（2）主诉或知情者证实有认知损害；（3）客观检查证实有认知损害或认知功能较以往减退，且认知损害呈波动性进展；（4）总体认知分级轻度异常，CDR 0.5分；（5）不符合美国国立神经病和卒中研究院（NINDS）痴呆诊断标准；（6）认知损害与脑血管病有因果关系：存在血管危险因素、脑卒中病史，神经系统局灶症状和体征，影像学检查有脑血管依据，Hachinski缺血量表（HIS）评分＞7分[4]。PD-MCI诊断标准：参考MCI标准[1，5]，并修正如下：符合中华医学会神经病学分会运动障碍及PD学组2006年PD的临床诊断标准[6]。同时满足以下条件：（1）有认知功能损害，并经知情者证实；（2）客观检查存在认知损害依据；（3）总体认知分级量表轻度异常，CDR 0.5 分；（4）不符合痴呆的诊断；（5）日常生活能力基本保持；（6）病程＞3个月。排除标准：（1）药物和毒素（酒精、抗精神病药、安眠药、抗惊厥药、镇痛药等）；（2）环境剥夺（视力和听力差）；（3）代谢和内分泌疾病（甲状腺功能减退、高氨血症、电解质紊乱如钙镁钠异常）；（4）抑郁症、精神分裂症、情感性精神障碍者；（5）肿瘤及创伤（如硬膜下血肿、正常颅压脑积水、脑肿瘤）；（6）感染（如人类免疫缺陷病毒、梅毒等）；（7）合并有其他可能影响维生素D代谢的情况，如炎症性肠病、慢性肝炎、肝硬化、肿瘤、甲状腺功能亢进、类风湿性关节炎等。

表1 4组患者一般资料的比较

1.3 方法

1.3.1 维生素D的测定 4组患者分别于清晨抽取肘部静脉血3ml（空腹8h以上）。25羟基维生素D[25（OH）D]采用美国Waters Xevo TQD仪器行液相色谱与质谱串联分析法（LC-MS/MS）定量测定（试剂由上海复星长征学科科学有限公司提供），该检测手段灵敏度和特异度强，是目前公认为最准确的检测方法[7-8]。

1.3.2 认知功能评定 所有患者入组时行MMSE量表评估认知功能状况，总分30分，包括地点定向（5分）、即刻记忆（3分）、近记忆检测（3分）、时间定向（5分）、注意和计算（5分）、语言复述（1分）、语言理解（3分）、物体命名（2分）、阅读理解（1分）、句子书写（1分）、图形描画（1分）等，所有评估均有专门的操作人员实行。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；MMSE量表评分与25（OH）D相关性分析采用 Pearson相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者MMSE评分和25（OH）D水平的比较 4组患者的MMSE评分差异有统计学意义（P＜0.05），其中对照组显著高于MCI各亚组，3个亚组间两两比较均无统计学差异（均P＞0.05）。4组患者的25（OH）D水平差异有统计学意义（P＜0.05），其中对照组最高；对照组与a-MCI、PD-MCI组两两比较均无统计学差异（均P＞0.05），与V-MCI组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；V-MCI组的 25（OH）D 水平较另外两个亚组低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 4组患者MMSE评分和25（OH）D水平比较

2.2 4组患者MMSE评分与维生素D水平相关性分析对照组及MCI各亚组的MMSE评分与25（OH）D水平相关性分析结果发现，各亚组MMSE评分和25（OH）D水平均呈正相关（均P＜0.05），见表3。

表3 4组患者MMSE评分与维生素D水平的相关性分析

3 讨论

当今，中国年龄≥60岁的社区人群MCI发病率已经达到20%[9]。对MCI患者的随访研究发现，约有10%～30%的患者在1年内、20%～66%在2～4年内进展为痴呆[10-11]。因此，MCI有可能是痴呆防治的最重要和最合适的阶段，寻找MCI的危险因素尤为重要。

目前大部分研究提出了维生素D与MCI两者存在相关性的结论[12-13]，发现维生素D缺乏可影响认知功能。例如在美国的一项研究显示，在不受社会人口因素如年龄、性别、种族、体重以及教育程度等影响下，维生素D缺乏者[25（OH）D＜50nmol/L]患痴呆可能性是维生素D水平不足者[25（OH）D＞50nmol/L]的2倍；严重缺乏者[25（OH）D＜25nmol/L]出现MCI的风险明显高于正常者[25（OH）D＞75nmol/L]的 4 倍[14]。我国张荣伟等[15]对98例MCI患者进行研究，发现患者的维生素D水平明显低于对照组，血浆25（OH）D水平与MMSE及蒙特利认知评估量表（MoCA）评分呈正相关，从而得出维生素D缺乏可能导致MCI的结论。但也有学者研究结果不一致。Slinin等[16]对1 604例年龄＞65岁男性进行为期4.6年的随访，发现老年25（OH）D水平与MMSE评分无相关性。Lapid等[17]的回顾性研究未发现MMSE评分与25（OH）D有关系的证据。本研究结果显示，与 a-MCI、V-MCI、PD-MCI组比较，对照组的 MMSE评分和25（OH）D水平最高，差异有统计学意义，各亚组MMSE评分与25（OH）D水平呈正相关。该结果提示MCI可能与维生素D缺乏有关。亚组间的25（OH）D水平比较，V-MCI组显著低于其他两组，差异有统计学意义，a-MCI组和PD-MCI组比较差异无统计学意义。由此可见V-MCI亚组维生素D缺乏最为严重，但V-MCI组的MMSE评分与另外两个亚组无统计学差异，这可能与样本量过小、研究对象采集血清样本期间的日照时间不同、不同亚型MCI所占的比例不均等因素有关。

许多研究显示，神经细胞及神经胶质细胞中均含有丰富的维生素D受体，也含有25（OH）D，从而对神经系统发育、神经递质、神经免疫调控、神经细胞损伤保护等方面发挥重要的神经类固醇激素作用，但具体机制仍不明确，根据相关研究可能有以下几方面：（1）调节多种神经营养因子的生成，包括神经生长因子、胶质细胞源性神经生长因子等。维生素D能够提高胶质细胞源性神经营养因子的含量，并降低神经细胞毒性，且呈浓度依赖性[18]。（2）起免疫调节作用。维生素D是一种免疫抑制剂，可以抑制自身免疫反应对神经系统疾病的损伤，维生素D缺乏有可能导致某些神经系统的发病率增加，如多发性硬化、帕金森等[19]。（3）降低神经细胞毒性和氧化应激。维生素D在脑组织中发挥重要的解毒作用，主要是通过减少细胞内的钙、抑制一氧化氮合成酶的合成、增加谷胱甘肽来保护神经细胞免受氧化应激作用的损害[20]。维生素D能够促进吞噬细胞对淀粉样蛋白斑块的吞噬和清除，同时延缓细胞凋亡的过程[21]。Wang等[22]动物实验发现：经维生素D3预处理后的SD大鼠，由6-羟多巴胺引起的运动障碍和神经细胞毒性得到了改善，证实维生素D3能够减少神经元细胞凋亡数目。

目前维生素D缺乏与MCI的相关性研究国内相对较少，针对我国正快速进入老年化社会的现状而言，国内进行大规模的流行病学和相关研究具有重大意义。纠正维生素D缺乏也许可以预防痴果的发生，尤其是在MCI阶段进行早期干预，这将是一种简单、经济、安全、有效的方法。