DPP-4抑制剂与α糖苷酶抑制剂治疗2型糖尿病比较的Meta分析

高倩 章文俊 金华伟

近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。2010年流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率为9.7%。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（DPPIs）是一类治疗 2 型糖尿病相对较新的药物，目前上市及处于临床研究阶段的DPPIs有西格列汀、维格列汀、阿格列汀、沙格列汀、利格列汀、利拉利汀、吉格列汀、特力利汀及奥玛格列汀[1-3]。DPPIs通过抑制DPP-4而抑制内源性胰高血糖素样肽-1在体内失活，使内源性胰高血糖素样肽-1水平升高[4]。DPPIs还能以葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素分泌，抑制α细胞分泌胰高血糖素[5-6]。美国糖尿病协会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会和中国糖尿病协会已经推荐DPPIs作为治疗2型糖尿病的二线药物[2，7]。α糖苷酶抑制剂（AGIs）通过抑制碳水化合物在小肠上段的吸收而降低餐后血糖[8]。目前上市的AGIs有阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇。中国指南推荐AGIs作为治疗2型糖尿病的一线备选药物及二线药物[7]。目前研究显示DPPIs和AGIs均能有效降低血糖，且两者低血糖发生率均较低[9]。为了给临床治疗提供新的循证医学证据，本研究采用系统评价和Meta分析的方法，对DPPIs与AGIs治疗2型糖尿病疗效和安全性进行比较，以期为临床实践提供决策参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源和检索策略 使用主题词和自由词检索PubMed、EMbase、The Cochrane library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，检索时限从建库至2017年7月，搜集DPPIs与AGIs治疗2型糖尿病的相关随机对照试验（RCT）。同时，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：二肽基肽酶-4抑制剂/西格列汀/维格列汀/阿格列汀/沙格列汀/利格列汀/利拉利汀/特力利汀、α糖苷酶抑制剂/阿卡波糖/伏格列波糖/米格列醇、2型糖尿病/糖尿病，英文检索词包括：Type 2 Diabetes Mellitus/NIDDM/diabetes mellitus、acarbose/voglibose/miglitol/alpha-glucosidase inhibitors、sitagliptin/vildagliptin/saxagliptin/alogliptin/linagliptin/gemigliptin/teneligliptin/DDP-4 inhibitors。

1.2 文献纳入标准和排除标准 纳入标准：（1）比较DPPIs与AGIs治疗2型糖尿病的随机对照试验；（2）各研究报道了治疗的时间、治疗例数、安全性和有效性相关指标；（3）治疗疗程≥8周。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）非中、英文文献；（3）Jadad评分＜3 分的文献。干预措施：试验组在运动饮食治疗的基础上给予DPPIs，对照组给予 AGIs。

1.3 文献数据提取 由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第3位研究者裁决，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：（1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；（2）研究设计类型及质量评价的关键要素；（3）试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、年龄等；（4）有效性、安全性等。

1.4 文献质量评价 对每项原始研究的偏倚风险采用Jadad量表评价[10]：随机化（0～2分）、双盲（0～2分），撤退（0～1分）。总分0～5分，≥3分的研究认为是“高质量”研究，即可纳入。

1.5 统计学处理 采用STATA 11.0统计软件。计量资料采用加权均数差（WMD）及其95%CI为效应分析统计量，计数资料采用风险差异（RD）及其95%CI为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性分析采用Q检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若P＞0.1且I2＜50%，则说明各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析[11]。采用Egger法和Begg法以糖化血红蛋白（HbA1C）作为对象检验发表偏倚[12]。Meta分析的检验水准设为α=0.05。明显的临床异质性进行敏感性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献1 128篇，最终纳入10个RCT[13-22]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价 10个纳入研究的发表时间为2008—2016年，样本量为28～601例。纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果见表1。

2.3 Meta分析结果

图1 文献筛选流程图及结果

2.3.1 HbA1C10个RCT[13-22]报道了治疗前后HbA1C水平的变化，共纳入3 293例患者，其中DPPIs组1 852例，AGIs组1 441例。各研究结果间有统计学异质性（P=0.000，I2=92.8%），采用随机效应模型分析，结果显示DPPIs与AGIs治疗均能明显降低HbA1C，DPPIs在降低HbA1C水平方面优于AGIs，两组差异有统计学意义（WMD=-0.33，95%CI：-0.5～-0.16，P=0.000）。

2.3.2 胰岛素分泌指数（HOMA-β） 7个RCT[13-15，18-21]报道了治疗前后HOMA-β水平的变化，共纳入1 723例患者，其中DPPIs组861例，AGIs组862例。各研究结果间无统计学异质性（P=0.745，I2=0%），采用固定效应模型分析，结果显示DPPIs组在降低HOMA-β水平方面优于AGIs组，两组差异有统计学意义（WMD=7.5，95%CI：0.59～5.42，P=0.000）。

2.3.3 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR） 6个RCT[14-15，18-21]报道了治疗前后HOMA-IR水平的变化，共纳入1 639例患者，其中DPPIs组623例，AGIs组616例。各研究结果间无统计学异质性（P=0.121，I2=42.7%），采用固定效应模型分析，结果显示DPPIs组在降低HOMA-IR水平方面优于AGIs组，两组差异有统计学意义（WMD=-0.10，95%CI：-0.12～-0.08，P=0.000）。

2.3.4 体重变化 9个RCT[13-20，22]报道了治疗前后体重的变化，共纳入2 910例患者，其中DPPIs组1 664例，AGIs组1 249例。各研究结果间有统计学异质性（P=0.000，I2=92.5%），采用随机效应模型分析，DPPIs降低体重疗效劣于AGIs，两组差异有统计学意义（WMD=0.67，95%CI：0.23～1.11，P=0.003）。

表1 纳入研究的基本特征与偏倚风险评估

2.3.5 低血糖发生率 9个RCT[13-15，17-22]报道了低血糖的发生情况，共纳入3 236例患者，其中DPPIs组1 827例，AGIs组1 409例。固定效应模型Meta分析结果显示，DPPIs与AGIs低血糖发生率比较差异无统计学意义（RD=0，95%CI：-0.01～0.00，P=0.458）。

2.3.6 不良反应 Meta分析显示DPPIs组的总体不良反应发生率（RD=-0.13，95%CI：-0.18～-0.08，P=0.000）及胃肠道不良反应发生率（RD=-0.15，95%CI：-0.18～-0.12，P=0.000）明显低于AGIs组，但是两组严重的不良反应发生率无统计学意义（RD=0，95%CI：-0.01～0.01，P=0.881）。

2.4 发表偏倚 用Egger法和Begg法对以HbA1C为指标的纳入文献的发表偏倚进行检测，结果显示纳入研究均无发表偏倚（Egger∶P=0.653；Begg∶P=0.721）。

2.5 敏感性分析 当合并研究存在明显异质性时，逐一剔除单个研究进行敏感性分析，以判断单个研究对合并效应量的影响，本研究仅对HbA1C及体重变化结果进行敏感性分析，结果显示HbA1C结论的稳定性良好。而潘长玉[22]对体重变化结论的稳定性影响较大，在剔除该研究后，随机效应模型分析，DPPIs降低体重疗效仍劣于DPPIs组，两组差异有统计学意义（WMD=0.54，95%CI：0.18～0.90，P=0.003）。

3 讨论

本系统评价结果显示：DPPIs在降低HbA1C水平、改善HOMA-β及HOMA-IR方面均优于AGIs，而AGIs减轻体重方面优于DPPIs。此外，DPPIs与AGIs的低血糖风险及严重不良反应发生率均较低，但DPPIs的总体不良反应发生率及胃肠道不良反应发生率低于AGIs。

DPPIs降糖作用优于AGIs，考虑与两者的降糖机制不同有关：DPPIs可以血糖浓度依赖性增加胰岛素分泌并可抑制胰高血糖素分泌，因此，DPPIs可有效降低空腹血糖及餐后血糖。AGIs主要是通过延缓胃肠道碳水化合物的吸收而以降低餐后血糖为主，降低空腹血糖作用甚微。

一项包括52个RCT的Meta分析结果显示：与安慰剂比较，单用DPPIs可明显改善2型糖尿病患者的胰岛功能，但是对胰岛素抵抗无明显改善[23]。目前尚无Meta分析研究AGIs对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗的影响，但是Rudovich等[24]研究发现阿卡波糖能改善胰岛功能，但不能改善胰岛素抵抗。本研究显示DPPIs在改善HOMA-β及HOMA-IR方面均优于AGIs。DPPIs改善胰岛功能明显优于AGIs，可能因为DPPIs可提高内源性肠促胰岛素活性，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，而AGIs没有促胰岛素分泌作用；DPPIs改善胰岛素抵抗方面优于AGIs，可能因为DPPIs可能有药物增敏作用而改善胰岛素抵抗，目前研究显示DPPIs可增加胰岛素介导的骨骼肌对葡萄糖的摄取及可显著抑制肝糖输出，从而改善肝脏胰岛素抵抗[25]。

既往研究显示DPPIs对体重改变作用为中性或增加体重[26]，AGIs能减轻体重[27-28]。本系统研究显示：AGIs减重作用优于DPPIs，可能原因为DPPIs能促进胰岛素分泌，众所周知，胰岛素有增加体重作用，而AGIs可通过减少能量摄入而减轻体重。

DPPIs与AGIs总体安全性良好。两者低血糖风险及严重不良反应发生率均较低。糖尿病是心血管疾病的危险因素，糖尿病合并心血管疾病，特别是心力衰竭，可导致患者长期预后欠佳[29]。目前，EXAMINE和TECOS研究均发现，DPPIs不增加患者的心力衰竭住院率[30-31]，SAVOR-TIMI 53研究结果则显示服用沙格列汀药物组患者心力衰竭住院率明显增高[32]。然而，本系统研究纳入的文献均没有报道因心力衰竭住院的患者。对肝肾功能影响方面，Seino等[18]研究报道伏格列波糖组1.3%的患者因ALT及AST升高而退出研究。Iwamoto等[20]报道伏格列波糖组ALT异常率明显高于西格列汀组（7.1%/0.6%）。

本系统评价的局限性：（1）本Meta分析中纳入的研究大部分都是短期的（最长持续时间为52周），因此，笔者不能评估药物的长期耐受性和安全性。（2）纳入研究间存在异质性，这些异质性可能源于研究设计、2型糖尿病病程及对照药物的不同。（3）西格列汀的标准剂量为100mg/d，然而本研究纳入研究西格列汀的使用剂量为50mg/d。（4）纳入研究主要来源于亚洲，缺少来源于欧美国家的数据，可能导致偏倚。

综上所述，DPPIs在降低HbA1C水平、提高HOMA-β水平及降低HOMA-IR水平方面方面均优于AGIs，两者低血糖风险及严重不良反应发生率均较低，DPPIs的总体不良反应发生率及胃肠道不良反应发生率低于AGIs。但受纳入研究数量和质量限制，本研究结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。