血清BNP、NSE及VCAM-1对手足口病患儿并发脑炎的诊断价值

谢 博,李 瑞,王姗姗,许 哲

(郑州大学附属儿童医院、河南省儿童医院、郑州儿童医院，河南 郑州450000)

手足口病(HFMD)是目前儿科临床一种常见的急性传染病，好发于学龄前儿童，以1-3岁发病率最高，主要临床表现为发热及手、足、口腔部位疱疹或溃疡等[1]。肠道病毒71型及科萨奇病毒A16是导致HFMD的主要病原菌，多数HFMD患儿及时治疗后恢复良好，但少数重症患儿发病急骤，可累及中枢神经系统，并发脑炎，导致死亡率急剧升高[2]。早期诊断HFMD患儿是否并发脑炎是提高临床治疗效果和降低死亡率的关键。目前临床上主要通过体征表现、血糖、心肌酶以及腰穿检查等来诊断HFMD，缺乏特异性的可操作指标，不能满足临床早期诊治需求[3]。近年来，脑钠肽(BNP)、神经特异性烯醇化酶(NSE)及血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等生化标志物在中枢神经损伤病理过程中的作用引起医学界的广泛关注[4-6]。本研究对95例HFMD患儿及30例健康儿童血清BNP、NSE及VCAM-1水平进行分析，旨在评价其对HFMD患儿并发脑炎的诊断价值。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2017年1月本院诊治的95例HFMD患儿为研究对象，根据是否继发脑炎分为HFMD组(单纯HFMD患儿)和观察组(HFMD继发脑炎患儿)。HFMD组患儿49例，男27例，女22例；年龄1岁-5岁3个月，平均(2.63±0.89)岁；病程2-7 d，平均(4.86±1.32) d。观察组患儿46例，男25例，女21例；年龄1岁-5岁7个月，平均(2.67±0.92)岁；病程2-8d，平均(4.88±1.35)d；严重程度：轻度脑炎19例(轻度组)，中度脑炎16例(中度组)；重症脑炎11例(重度组)。选取同期本院进行体检的30例正常儿童为健康组，其中男16例，女14例；年龄11个月-5岁6个月，平均(2.66±0.91)岁。三组受试儿童在性别构成，年龄等资料方面比较，差异不显著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

诊断标准：①HFMD诊断依据卫生部2010年版《手足口病诊疗指南》[7]中相关标准：存在类似感冒症状，手足口臀部出现疱疹，实验室化验阳性；②脑炎诊断依据《诸福棠实用儿科学》[8]相关标准，临床表现为嗜睡、易惊、呕吐、头痛或肢体疼痛、昏迷，腱反射减弱或消失，脑膜刺激征等；③脑炎程度分级：轻度表现为嗜睡、易惊，精神差等轻微神经症状；中度表现为肢体震颤、头痛、呕吐、脑膜刺激征；重度表现为昏迷、抽搐、呼吸困难、麻痹等。

纳入标准：①符合上述诊断标准；②年龄5个月-6岁；③初次发病；④基础资料完整，符合医学伦理审核；⑤患儿家属均知情同意。排除标准：排除非HFMD的感染性疾病患儿；排除其他原因或原发性神经系统疾病患儿；排除心、肝、肾功能异常患儿；排除脑外伤或脑肿瘤者。

1.3 标本采集与检测

所有受试儿童于入院后12 h内或体检当天抽取空腹静脉血2 ml，用低速离心机以相对离心力(RCF)1 000 g离心5 min，小心吸取上血清备用。采用电化学发光法检测血清BNP、NSE及VCAM-1水平，BNP及NSE试剂盒购自瑞士罗氏公司，VCAM-1试剂盒由上海科兴生物公司提供。研究中所有实验操作由专人按试剂盒说明进行。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1三组血清BNP、NSE及VCAM-1水平比较

观察组患儿血清BNP、NSE及VCAM-1水平明显高于HFMD组和健康组，而HFMD组患儿血清BNP、NSE及VCAM-1水平又高于健康组，差异均具有显著性(P<0.05)，见表1。

表1 三组血清BNP、NSE及VCAM-1水平比较

2.2 不同病情HFMD继发脑炎患儿血清BNP、NSE及VCAM-1水平比较

观察组中随着患儿病情加重，血清BNP、NSE及VCAM-1水平也逐渐升高，差异均具有显著性(P<0.05)，见表2。

表2 不同病情患儿血清BNP、NSE及VCAM-1水平比较

2.3 血清BNP、NSE及VCAM-1对HFMD患儿继发脑炎的诊断价值

以HFMD组为阴性组，HFMD继发脑炎患儿为阳性组，绘制ROC曲线分析各指标对HFMD患儿继发脑炎的诊断价值。其中BNP的ROC曲线下面积为0.837，以BNP>18.93 ng/L为临界值，诊断敏感度和特异度分别为76.1%、83.7%；NSE的ROC曲线下面积为0.843，以NSE>17.23 μg/L为临界值，诊断敏感度和特异度分别为65.2%、89.8%；VCAM-1的ROC曲线下面积为0.781，以VCAM-1>14.45 μg/L为临界值，诊断敏感度和特异度分别为67.4%、85.7%，见表3、图1。

表3 血清BNP、NSE及VCAM-1对HFMD患儿继发脑炎的诊断价值

图1 血清BNP、NSE及VCAM-1诊断的ROC曲线

2.4 HFMD继发脑炎患儿血清BNP、NSE及VCAM-1的相关性

观察组患儿血清BNP与NSE、VCAM-1水平均呈显著正相关，血清NSE与VCAM-1之间也呈正相关(P<0.05)，见表4。

表4 HFMD继发脑炎患儿血清BNP、NSE及VCAM-1的相关性[r(P)]

3 讨论

HFMD是儿童常见的急性传染病，以发热、手足口腔疱疹为主要特点[9]。HFMD病情发展阶段可分为感染初期、神经系统损伤期、心肺功能衰竭期及死亡。大部分HFMD患儿的病情呈自限性，初期感染后发热起病，经治疗1周内体温下降、疱疹消失，即转入康复阶段。少数HFMD重症患儿病情发展迅速，发病4 d内并发中枢神经损伤，引起脑炎、脑膜炎及脊髓炎等严重并发症[10]。据报道[11]，HFMD患儿并发脑炎后死亡率升高4.8%，神经系统损伤后遗症的发生率也增加14.3%。因此，及早诊断HFMD并发脑炎对临床拟定个性化治疗方案，降低疾病致死和致残率具有极其重要意义。

BNP属于利钠肽家族成员，最早由日本学者Sudoh等从猪脑组织中分离得出。BNP具有排钠利尿和扩张血管作用，能够抑制交感神经起到减轻脑水肿和降低颅内压作用。BNP在心、肺、脑以及脊髓等组织中广泛存在，手足口病患儿并发脑炎后累计中枢神经系统，造成脑干延髓损伤，BNP进入血液发挥调节脑血管功能的作用[12]；另外，脑炎发生后，自主神经调节功能出现异常，自主神经兴奋过度，造成机体血管收缩，心脏负荷增加，从而引起心脏释放BNP[13]。NSE是神经细胞所分泌的酸性可溶性蛋白，具有烯醇化酶活性，可作为神经元损伤的敏感标志物[14]。NSE特异性存在于神经元组织细胞中，而在血液及脑脊液中含量极低；当神经细胞因外界因素损伤时，NSE通过受损胞膜进入血液或脑脊液，血液中NSE水平与脑损伤程度及疾病预后存在密切关系[15，16]。本研究显示，HFMD组患儿血清BNP及NSE水平较健康组有一定升高，而HFMD并发脑炎的观察组患儿血清BNP及NSE水平则明显升高；且随着病情加重，血清BNP、NSE水平也呈明显上升趋势，说明血BNP、NSE水平与HFMD患儿中枢神经系统损伤程度密切相关。进一步做ROC曲线分析发现，BNP、NSE诊断的ROC曲线下面积分别为0.837、0.843；两者可作为HFMD患儿并发脑炎的早期诊断指标，以BNP>18.93 ng/L和NSE>17.23 μg/L作为判断HFMD患儿继发脑炎的临界值，两者诊断敏感度分别为76.1%、65.2%；特异度分别为83.7%、89.8%。

血管内皮损伤是导致脑炎的重要发病机制之一，血管内皮能够阻止炎症因子进入脑组织，损伤中枢神经系统。血管内皮受损时，白细胞及小分子蛋白渗入脑脊液，造成脑水肿的发生和发展[17]。VCAM-1是一种免疫球蛋白家族成员，主要表达于血管内皮上，通过介导白细胞与血管内皮细胞相结合，促进T细胞向炎症部位转移，释放大量氧自由基，从而损伤血管内皮[18]。本研究中，观察组患儿血清VCAM-1水平显著高于HFMD组和健康组，且随着患儿病情加重，血清VCAM-1水平也显著升高，说明血VCAM-1水平能够客观反映HFMD患儿病情。ROC曲线分析显示，VCAM-1检测对判断HFMD患儿是否并发脑炎具有一定价值，VCAM-1>14.45 μg/L为诊断的最佳临界值，其诊断敏感度和特异度分别为67.4%、85.7%。

综上所述，血清BNP、NSE及VCAM-1水平与HFMD患儿病情密切相关，对其检测有助于对HFMD患儿并发脑炎的临床诊断。