肝硬化消化道出血及出血后并发症治疗的临床研究

王亚洁 艾迎春 朱艳丽 陈丽萍 杨敬貌 尚祉胤 刘敏 李俊 樊贞瑜 唐荣 黄绍萍 陆基华 殷科珊 程计林

肝硬化失代偿期常出现多种并发症，包括腹水、静脉曲张、肝性脑病、肝肺综合征、肝肾综合征、肝癌等[1]。静脉曲张破裂出血是其中起病急骤、进展迅速、预后较差的并发症之一。目前药物与内镜联合治疗是静脉曲张破裂出血后首选的治疗方式[2]。但止血后，有些患者大量失血导致的肾功能变化、腹水或胸水加重等尚需进一步综合治疗。生长抑素能降低静脉曲张破裂出血患者门静脉压力，且对全身血流循环情况无影响。肝硬化失代偿期患者表现为多器官受损[3]，消化道失血导致全身有效血容量进一步减少，可能诱发或者加重原有的多脏器损害。这使得部分患者使用生长抑素治疗难以取得理想的临床效果，联合用药也加大患者的经济负担。特利加压素为血管加压素的一种人工合成类似物，静脉使用后能明显减少患者门静脉血流、降低门静脉及其侧支循环系统的压力，缓解门静脉高压，改善肝硬化患者全身高动力循环状态[4]。这一作用机制使得特利加压素在止血的同时，对于腹水的改善大有裨益。此外，特利加压素还能降低血浆中肾素的含量，降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性，增加肾脏血流量，对于肾功能的维护有一定的作用。基于作用机制，特利加压素联合急诊内镜治疗肝硬化消化道出血是否具有防治出血后肾功能变化、腹水或胸水加重等疗效？

资料和方法

一、一般资料

本研究纳入2015年12月至2017年6月因肝硬化上消化道大出血入住上海市公共卫生临床中心的患者共128例。其中男性60例，女性68例。 年龄25～70岁，平均(52.37±11.62)岁。128例患者中，乙型肝炎肝硬化(CHB)74例、丙型肝炎肝硬化(CHC)23例、血吸虫性肝硬化19例、慢性酒精性肝硬化12例。

纳入标准：肝硬化消化道出血患者诊断依据2009年中华医学会《消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案》；肝硬化腹水诊断依据中华医学会肝病学分会《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》；肝肾综合征诊断标准按2015年国际腹水俱乐部共识建议《肝硬化患者急性肾损伤的诊断与管理》；肝性胸水诊断标准：(1)在各类肝病，尤其是肝硬化导致的腹水基础上，排除心、肺、肾脏及相关能引起胸水的疾病；(2)经 X 线、超声、胸腔镜、胸腔穿刺等检查证实存在胸水，可伴随一系列胸部的症状和体征。

排除标准：(1)目前或近期使用肾毒性药物患者；(2)已知对特利加压素过敏者；(3)怀孕或哺乳期妇女。

二、治疗方法

128 例患者入院后进行体格检查，均神志清楚，四肢末端湿凉，急查血常规、肝功能及血生化等，并积极备血。同时给予补充血容量、泮托拉唑抑酸、止血三联静脉滴注止血等，及时行内镜下食管胃底静脉曲张套扎及“三明治”治疗。将患者分为特利加压素+急诊内镜组(60例，男27例、女33例)和生长抑素+急诊内镜组(68例，男 33 例，女 35例)，在上述治疗的基础上，分别在内镜治疗前给予特利加压素(2 mg，静脉注射，立刻)和生长抑素(250 μg，静脉注射，立刻)，术中及术后维持静脉滴注，其中特利加压素用法为：1 mg，静脉滴注，1/8 h；生长抑素用法为：250 μg，持续给药，共3 d。术后第1天禁食水，术后第2天流质饮食。

三、观察指标

术中和术后观察临床症状及药物的不良反应，监测血压、心率，记录24 h尿量变化，两组患者术前及术后均行血常规、便潜血、血生化检查，行胸腹部B超检查。

四、统计学方法

采用SPSS 17.0 统计软件分析所得数据。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者一般情况比较

本研究中符合纳入标准的患者共128例，年龄25～70岁，平均年龄为(52.37±11.62)岁。将患者随机分为两组，特利加压素治疗组共60例，其中男27例、女 33例，平均年龄(53.57±10.66)岁；生长抑素治疗组共68例，其中男 33 例、女 35例，平均(51.32±12.45)岁。两组患者的年龄、性别、入院时血压、血红蛋白水平、血肌酐水平、白蛋白、肝硬化病因等基线资料见表1。两组患者的年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。入院后患者测量血压、尿量、实验室检查结果等均有可比性(均P>0.05)。

表1 两组患者基线资料比较

注：*两组间比较差异无统计学意义，P>0.05

二、两组患者疗效比较

两组患者经治疗后，均成功止血，3 d内均未发生再出血情况，血红蛋白含量较治疗前均明显升高(P<0.05)，差异有统计学意义。两组间治疗静脉曲张后出血的疗效相比差异无明显统计学意义(P>0.05)。两组患者经过3 d治疗后，24 h 尿量较治疗前明显上升，腹水量明显缓解，治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)。两组间比较，特利加压素+急诊内镜组改善腹水和增加尿量的疗效优于生长抑素+急诊内镜组，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究显示，在内镜成功止血的基础上，两种治疗方式都能较好地维持患者基本生命体征，如心率、血压等，但两组间比较，特利加压素维持血压的疗效较生长抑素有明显的优势，两者间差异有统计学意义(P<0.05)。此外，在治疗过程中，生长抑素组患者出现术中血压难以维持的现象1例，术后血压难以维持情况2例，在改用特利加压素后血压得以维持。两组治疗后，丙氨酸氨基转移酶较治疗前都明显下降，特利加压素组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，腹水变化情况两组相比，仍是特利加压素有更好的疗效(P<0.05)。治疗前后两组间白蛋白水平差异无明显统计学意义。在观察期间，生长抑素组1例患者原有腹水加重，尿量24 h为550 mL，螺内酯及呋塞米联合使用效果欠佳，白蛋白联合特利加压素治疗后，次日尿量明显增加，24 h尿量达到2 800 ml，1周后腹水渐不明显；另有1例患者出现尿量减少、肌酐升高，在充分补液后未明显缓解，白蛋白联合特利加压素使用后，尿量逐渐增加，肌酐下降；特利加压素组未出现上述情况。两组间进行对比，差异有统计学意义(P<0.05)。

三、不良反应

通过检测两组间的不良反应，发现特利加压素组腹泻发生率高于生长抑素组，两组间腹泻发生率分别为16.6%和4.4%(P<0.05)。患者腹泻多为轻中度，偶伴有腹痛，通过减慢滴速或者减少药量后常可缓解。有少数患者腹泻较为严重，减慢滴速、减少药量的同时予以注射消旋山莨菪碱后症状缓解。整个治疗过程未出现心肺功能异常、皮肤坏死等其他不适，未发生致命性不良反应。

A：食管静脉曲张破裂出血，内镜下可见血液从破裂口不断涌出；B：胃底曲张静脉破裂出血，可见线样血柱；C、D：多环套扎治疗；E 、F：内镜下组织胶注射治疗

图1 内镜下出血及治疗

注：#各组治疗后与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)；*两组间治疗后结果相比差异有统计学意义(P<0.05)

讨 论

消化道静脉曲张约占肝硬化患者的50%[5]。在确诊肝硬化静脉曲张2年内，8%～35%患者发生静脉曲张破裂出血[6]。目前，血管活性药物特利加压素联合急诊内镜治疗使肝硬化消化道出血48 h止血成功率达到98%。本研究中，两种血管活性药物生长抑素和特利加压素分别联合急诊内镜使用，均能达到成功止血的目的，3 d内均未发生再出血现象。说明特利加压素和生长抑素都可以作为内镜治疗的辅助药物达到肝硬化静脉曲张出血的止血目的，与之前的研究结果一致[7]。急诊内镜治疗后成功止血是后续治疗的基础。

特利加压素通过选择性与血管平滑肌V1受体结合发挥缩血管效应，同时也具有直接缩血管作用。生长抑素不同于血管加压素，不直接作用于血管，主要通过抑制胰高血糖素、血管活性肠肽等扩血管肽等的产生和释放，达到收缩血管、降低门静脉压力的作用。与生长抑素相比，特利加压素能够降低心输出量和心率，还可以降低血液中肾素的浓度，改善肾功能，对于胸腹水的减少大有裨益。

本研究显示，虽然两种药物都能升高出血后患者的血压，但与生长抑素相比，特利加压素维持血压稳定/升高血压具有一定的优势。中心血容量降低是肝硬化患者形成高动力循环的决定性因素。特利加压素能够显著收缩内脏血管，降低侧支循环血流量，同时能降低心率，在充分补液的情况下，促进血液的再分布，缓解高动力循环状态，因此较生长抑素能更充分地改善有效血容量，从而有效地维持血压。

两组患者治疗后，肝功能状态都明显好转，其中特利加压素组丙氨酸氨基转移酶下降更明显。在原有疾病肝功能受损的基础上，出血患者因为有效血容量的进一步减少，更容易发生缺血缺氧性肝损害。此外，肝硬化以肝内血管对各种血管活性物质高反应性和系统血管对各种血管活性物质低反应性为特点。特利加压素除能收缩内脏血管而改善有效循环血量外，对于肝内血流动力学也有一定作用。特利加压素对肝脏血流动力学的作用不同于收缩内脏血管，特利加压素可以直接舒缓肝星状细胞的收缩而降低肝血窦压力，同时能维持肝脏动脉血管对血管活性物质的应答，使得肝动脉血流增加，从而保证了肝脏氧的供应，维持了肝脏的局部代谢和脏器功能，减少了出血后缺血缺氧带来的损害；生长抑素则无上述作用。

在本研究中，生长抑素组患者出现肾功能受损、血肌酐升高、尿量减少的情况，在充分补液后症状仍未能好转。考虑到特利加压素能够降低血浆肾素含量，抑制RAAS，从而增加肾脏血流量，将生长抑素改为特利加压素，发现患者症状明显好转，肌酐较前下降，肾功能有所改善。治疗后两组患者的尿量较治疗前都有所增加，两组间比较发现特利加压素改善尿量的疗效优于生长抑素组，差异有统计学意义。肝硬化患者发生肝肾综合征的机制仍不清楚，目前认为肝肾综合征的发生和高动力循环引起的有效循环血量减少有关。肾脏在血流低灌注时通过收缩血管平滑肌和激活RAAS代偿，而肾周围的血管舒张则引起肾脏分泌缩血管物质，进一步加剧肾脏的缺血，从而引起肾功能受损[8]。特利加压素在改善有效循环血量的同时能降低RAAS的活性，增加肾脏灌注，故联合白蛋白治疗对于肝肾综合征的改善有很大的作用。特利加压素组腹水改善情况明显优于生长抑素组。内脏血管扩张是肝硬化腹水，特别是顽固型腹水或大量放腹水后发生循环功能障碍的关键因素[9]。特利加压素能增加水的排出，与收缩内脏血管、高动力循环状态的改善有关。此外，特利加压素能降低神经体液系统介导的水钠潴留活动。研究还发现，特利加压素通过下调水通道蛋白2减缓腹水[10]。特利加压素的多重作用使其在对抗肝硬化出血后各种并发症较生长抑素具有一定的优势。

本研究根据肝硬化消化道出血的发病机制、肝硬化失代偿期多种并发症的发病机制，以及特利加压素的药理作用，在内镜治疗成功止血的基础上，继续应用特利加压素能较好地缓解失代偿期患者胸腹水、尿量减少，血压降低等情况，达到一药多用、一药多效的目的，从而大大减少患者的负担。