中国人群帕金森病患者灰质萎缩：采用中国人脑图谱Chinese2020的基于体素的形态学研究

贾秀琴，高 帅，张卫国，蒋 涛

(首都医科大学附属北京朝阳医院放射科，北京 100020)

帕金森病(Parkinson disease， PD)是一种慢性进行性神经退行性疾病[1]，可伴有灰质结构异常。基于体素的形态学(voxel-based morphometry, VBM)研究[2-3]结果表明，PD患者大脑皮质和皮层下核团[4]可发生萎缩，但也有研究[4]认为PD患者丘脑体积增加，或PD患者灰质体积无任何改变[5-6]。分析其原因，除PD患者年龄、病程和疾病严重程度等异质性因素以外，基于不同人群的脑图谱也可能导致结果的差异。人类大脑结构在不同人群中，如不同种族、不同年龄及不同性别之间，均存在较大差异。Chinese2020(http://www.chinese-brain-atlases.org)是一种典型的中国人脑图谱(Chinese brain template, CBT)，其空间分辨率高达1 mm×1 mm×1 mm[7]，可减少中国人群脑结构配准过程中的解剖变异，提高检测准确率[7-9]。MNI152是基于高加索人脑结构构建的标准脑图谱[10]，其空间分辨率为2 mm×2 mm×2 mm，是目前最广泛使用的脑模板。本研究通过与MNI152脑图谱比较，探讨基于中国人群Chinese2020脑图谱在PD患者灰质体积改变方面的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年12月—2017年6月我院收治的15例PD患者(PD组)，男8例，女7例，年龄56～77岁，平均(64.8±7.5)岁，受教育年限(7.93±4.35)年。纳入标准：①符合英国脑库PD诊断标准[11]；②抗PD药物治疗有效；③无精神疾病史，无脑损伤史；④右利手；⑤无PD家族史。排除标准：①MRI禁忌证；②药物滥用或依赖等病史；③MRI发现颅脑器质性病变；④图像质量差，不符合后处理要求。PD组患者统一PD评定量表-Ⅲ(unified Parkinson's disease rating scale， UPDRS-Ⅲ)为(23.07 ± 7.08)分，H-Y残疾程度分期为1.70±0.46，用药量换算成每日左旋多巴等效剂量(levodopa-equivalent doses daily， LEDD)为(210.27±140.99)毫克/日。

同期招募性别和年龄与PD组匹配的15名健康志愿者为对照组，男8名，女7名，年龄55～70岁，平均(59.8±5.2)岁，受教育年限(13.20±3.73)年。采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment， MoCA)测量受试者的一般认知能力。本研究经我院伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Verio Megnetom 3.0T MR扫描仪，8通道头部相控阵线圈。常规扫描T2W和液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列以除外脑器质性病变。以三维磁化准备快速梯度回波(three dimensional magnetization-prepared rapid gradient echo，3D-MPRAGE)序列采集全脑高分辨T1W结构像，TR 1 900 ms，TE 2.19 ms，翻转角9°，FOV 256 mm× 256 mm，层厚1 mm，层间距0.5 mm，共176层，体素大小为1 mm×1 mm×1 mm。

1.3 图像处理

1.3.1 VBM分析 采用统计参数图12(statistical parametric mapping 12， SPM 12，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)对图像进行预处理和统计分析。首先将T1W结构像分别按照Chinese2020和MNI152图谱中的组织概率密度图，分割成灰质、白质和脑脊液图像；随后对分割后图像进行空间标准化，其中Chinese2020空间的图像体素大小为1 mm×1 mm×1 mm，MNI152空间的体素重采样为2 mm×2 mm×2 mm；最后对经过雅克比行列式调制后的灰质体积图像，进行全宽半高为8 mm的空间平滑。将灰质、白质和脑脊液的体积相加，计算颅内总容积(total intracranial volume， TIV)。

应用SPM 12中的一般线性模型，以受教育水平为协变量，采用双样本t检验统计PD组与对照组间全脑灰质体积差异，MNI152空间中，P<0.001(未校正)，团块>100个体素的脑区为差异有统计学意义的脑区；由于MNI152空间的体素大小是Chinese2020空间体素的8倍，Chinese2020空间中，统计阈值取P<0.001(未校正)，团块>800个体素。计算灰质体积有差异脑区的灰质占比，即灰质体积占整个差异脑区(包括灰质、白质和脑脊液)容积的百分比。

1.3.2 脑结构测量 首先在原始空间(T1W脑结构图像)测量PD组和对照组原始脑结构，然后分别测量标准化至Chinese2020和MNI152空间后的脑结构，测量以下4个数据：前联合(anterior commissure， AC)—后联合(posterior commissure， PC)距离、脑长度(前—后)、脑宽度(左—右)和脑高度(上—下)，并计算宽度/长度、高度/长度和高度/宽度[7]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。计量资料以±s表示，2组间比较采用独立样本t检验。以双因素重复测量方差分析比较两组原始空间与标准化到Chinese2020和MNI152空间后7个脑结构指标的差异，两两比较采用Bonferroni法，以检验标准化至2种标准化空间后脑结构与原始空间的形变情况。以独立样本t检验比较配准至Chinese2020和MNI152脑图谱的灰质占比的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

PD组与对照组间性别构成相同，年龄差异无统计学意义(t=1.943，P=0.620)。PD组与对照组的TIV分别为(1 421.14±122.35)mm3和(1 491.23±109.16)mm3，差异无统计学意义(t=1.665，P=0.107)。PD组患者受教育年限(t=3.561，P=0.001)和MoCA评分[(22.00±3.53)分，t=3.834，P<0.001]均低于对照组[(26.87±1.36)分]。

2.1 脑结构测量结果 PD组和对照组配准到Chinese2020空间的脑结构形变小于配准到MNI152空间形变。PD组和对照组原始空间与MNI152空间中，7种脑结构测量指标(AC—PC距离、脑长度、脑宽度、脑高度、宽度/长度、高度/长度和高度/宽度)差异均有统计学意义(P均<0.05)；原始空间与Chinese2020空间比较，PD组脑宽度和高度/宽度、对照组脑宽度差异有统计学意义(P均<0.05)，其他脑结构测量指标差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1、2。

2.2 VBM结果 与对照组比较，配准到MNI152空间后，PD组患者出现灰质体积萎缩的脑区包括双侧颞叶并扩展至同侧脑岛/海马/海马旁回、左侧枕上回/楔叶/楔前叶和右侧壳核；配准到Chinese2020空间后，除上述脑区外，右侧额中回亦可见灰质体积萎缩，体素个数较多；见表3、图1。配准到Chinese2020空间的灰质占比为(61.50±5.09)%，显著大于配准到MNI152空间的灰质占比(39.5±8.96)%，差异有统计学意义(t=2.502，P=0.037)。

3 讨论

Chinese2020是由首都医科大学宣武医院牵头，首次基于一组多中心大规模数据开发的中国人3D结构脑图谱[7]。该模板定义了中国人标准脑空间，并为不同年龄段和性别的中国人群构建了概率脑图谱。中国人与高加索人大脑形态结构存在明显差异。与高加索人的脑结构相比，中国人脑结构具有较小的长度和高度，而宽度相当，这使得中国人的脑结构看起来更“圆”[7]。本研究采用基于中国人脑结构构建的Chinese2020脑图谱，观察中国人群PD患者大脑灰质结构的异常改变，结果发现，与基于高加索人脑结构构建的MNI152脑图谱比较，基于Chinese2020图谱进行空间标准化后脑结构发生形变更小、所识别脑区灰质占比更高，提示对中国PD患者而言，采用Chinese2020图谱比西方脑图谱形变更小、分割更准确，能更有效、准确地检测灰质结构萎缩，从而更好地表征中国人群的大脑形态学特征[7-9]。

表1 PD组原始空间、Chinese2020空间、MNI152空间脑结构测量指标比较(±s，n=15)

表1 PD组原始空间、Chinese2020空间、MNI152空间脑结构测量指标比较(±s，n=15)

空间AC-PC距离(mm)脑长度(mm)脑宽度(mm)脑高度(mm)宽度/长度高度/长度高度/宽度原始空间26.41±1.11162.65±7.41137.99±6.4396.37±2.250.85±0.050.59±0.030.70±0.03MNI152空间29.54±2.15*184.34±3.67*147.89±4.60*119.59±2.40*0.80±0.02*0.65±0.01*0.81±0.03*Chinese2020空间26.23±2.12159.76±5.28134.37±4.37*99.05±6.850.84±0.040.62±0.050.74±0.06*F值17.948144.44058.255127.22312.0499.56623.427P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：*：与原始空间比较，P<0.05

表2 对照组原始空间、Chinese2020空间、MNI152空间脑结构测量指标比较(±s，n=15)

表2 对照组原始空间、Chinese2020空间、MNI152空间脑结构测量指标比较(±s，n=15)

空间AC-PC距离(mm)脑长度(mm)脑宽度(mm)脑高度(mm)宽度/长度高度/长度高度/宽度原始空间25.79±2.07161.98±4.04139.80±5.7197.11±2.130.86±0.030.60±0.020.70±0.04MNI152空间29.53±0.37*183.77±0.73*149.65±0.63*119.85±0.72*0.81*0.65*0.80±0.01*Chinese2020空间26.04±0.36159.78±1.05135.12±0.28*101.18±1.110.85±0.010.63±0.010.75±0.01F值15.73784.38427.003125.6696.49610.42723.362P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：*：与原始空间比较，P<0.05

图1 与对照组比较，PD组患者灰质体积萎缩的脑区 A.基于MNI152脑图谱； B.基于Chinese2020脑图谱

本研究采用2种脑图谱均发现PD患者双侧颞叶并扩展至同侧脑岛/海马/海马旁回、左侧枕上回/楔叶/楔前叶和右侧壳核灰质体积萎缩。根据经典的皮层纹状体回路学说，由于投射到壳核的黑质多巴胺神经元变性，导致壳核中的多巴胺减少[12]，壳核体积萎缩可能与PD患者运动症状有关。除运动症状外，PD患者常伴有非运动功能异常，如认知功能下降和自主神经功能异常；对注意力、执行功能和记忆力加工至关重要的内侧颞叶、额-枕网络的灰质体积减少可能与其认知功能下降有关[13-14]。内侧颞叶是大脑学习和记忆的重要脑区，其结构损伤会导致相应的记忆功能受损。此外，本研究采用Chinese2020图谱还发现右侧额中回脑体积亦萎缩。既往研究[14-15]发现，PD早期阶段就已经出现额叶皮质体积萎缩，并与PD患者执行功能异常有关。脑岛结构改变可能与PD患者自主神经功能调节机制异常有关[16]。

本研究存在以下局限性：首先，PD患者和对照组之间脑结构存在潜在差异，宜使用PD特异性脑图谱进行进一步研究；其次，样本量相对较小，未能对PD患者进行分组细化。

总之，本研究结果表明，基于中国人群的神经影像学研究应该使用CBT(即Chinese2020)，以更准确、有效地获取检测结果。

表3 与对照组比较，基于Chinese2020和MNI152脑图谱PD组患者灰质体积萎缩脑区