不全流产保守治疗的病例汇总

王荣荣 马琳仪 侯成祯 张雪松 顾向应*

1.天津医科大学总医院(300052)2.天津市宝坻区人民医院

不全流产影响子宫收缩，以致阴道出血较多、时间较长，易继发感染，甚至因流血过多而发生失血性休克。不全流产按病因主要分为药物流产不全、手术流产不全、自然流产不全。清宫术是治疗该病的主要方法，但其操作易引发出血量多、内膜损伤、感染、穿孔及宫腔粘连等手术相关并发症，且近期有剖宫产史或二次清宫者风险增加，同时可能给患者造成较大的心理负担和经济负担。根据病情选择药物保守治疗更能为大多数患者所接受，但目前缺乏统一的标准和循证医学证据，故笔者对不全流产的保守治疗作病例汇总分析。

1 资料来源

在万方、维普、CNKI、CMCC、CBM 数据库中搜索“不全流产”“药物治疗”，获 347 篇文献，符合条件145 篇，去除重复文章，中文文献共计78 篇纳入研究；在PuBMed、embase 数据库搜索“incomplete abortion”“drug therapy ”，获134篇文献，筛选符合条件35篇，去除重复文章，英文文献共计22篇。纳入文献报道不全流产保守治疗包括米非司酮、米索前列醇、雌孕激素、中药及中西医结合方法。纳入病例标准：①妊娠<3个月；②流产后阴道持续或间断出血>10d；③B超提示宫腔内存在混合样结构或稍强回声，伴或不伴血流信号；④血β-hCG 10～20 000U/L。排除标准：①阴道出血多于平时月经量；②存在潜在感染风险需行手术治疗；③心、肝、肾等重要脏器功能损害以及存在药物过敏或药物治疗禁忌证；④疑似异位妊娠；⑤妊娠滋养细胞疾病；⑥不愿接受药物保守治疗。

2 资料分析

2.1 米非司酮

米非司酮是临床上较为常用的抗孕激素药物，主要对子宫蜕膜组织起作用，同时还可有效促使宫颈软化及宫缩。本文共纳入了19篇文献，2473例临床病例，其中米非司酮组1155例(包括单用米非司酮及联合米索前列醇、雌孕激素类药物、缩宫素及中药)，非米非司酮组1278例。米非司酮组有效率为61.6%～100.0%[3-5]，治疗方案主要包括：①大剂量(100mg bid×7d/75mg bid×10d)或小剂量(25/50mg qd/bid ×5～7d，个别研究25mg bid×28d[3])米非司酮单独应用；②米非司酮与缩宫素联合应用；③米非司酮与雌孕激素联合应用(包括与口服避孕药去氧孕烯炔雌醇片、补佳乐和地屈孕酮联合应用)；④米非司酮与中药联合应用。观察指标包括阴道出血时间及出血量、β-hCG转阴时间、月经复潮时间及月经量、B超宫腔内光团残留情况、不良反应及并发症等多项内容。

多项研究显示单独应用米非司酮治疗不全流产有效率较单独应用缩宫素或中成药高，且阴道出血时间及月经复潮时间较短[1,3,6]。米非司酮保守治疗不全流产效果与清宫术相当，且创伤小，并发症发生较少[6-8]。有研究显示，短期内大剂量米非司酮(100mg bid×7d或75mg bid×10d)治疗不全流产疗效显著，但在治疗期间应密切关注有无不良反应，以免大剂量药物引发中毒[1,3,8]。而多数研究则推荐小剂量米非司酮(25mg bid×5～7d)，经济、安全。

研究显示米非司酮配伍缩宫素，能够较易排出妊娠残留物，减少宫腔感染等并发症的发生[9-10]。而联合雌孕激素治疗能够降低并发症发生率，促进子宫内膜修复，缩短月经复潮时间[5,7]。米非司酮联合中药(生化胶囊/生化汤加减方剂)能够有效改善临床症状、减少出血量、缩短出血时间[2,11]。

然而，当妊娠组织残留时间较长(>15d[10])，残留组织直径较大(>2.5cm[1,5,10]或>2.0cm[6])，血β-hCG水平较高时(>20 000U/L[1]或>400mU/L[11])失败的可能性较大，必要时需行清宫治疗。

根据上述相关数据可以得出米非司酮治疗不全流产，同时监测血β-hCG、B超观察及结合临床症状及体征，可以使大部分患者避免宫腔操作，减少子宫内膜的损伤，不良反应小，并发症发生率低，月经恢复情况佳，值得临床应用。

2.2 米索前列醇和卡前列甲酯栓

米索前列醇通过促进胶原酶和弹性蛋白酶的释放引起子宫平滑肌的收缩，从而提高子宫张力和内部压力及扩张宫颈，加强宫缩，亦可软化宫颈。同时，可使大量的血小板聚集，增强凝血功能，闭合胎盘剥离面血管，从而降低出血速度及出血量。卡前列甲酯栓是前列腺素PGF2α的一种衍生物,它对子宫平滑肌有较强的收缩作用，近两年来国内屡有文献报告可用于预防治疗产科出血及足月妊娠引产等，亦有研究报道用于不全流产的保守治疗，姜金灵等[12]研究显示卡前列甲酯栓1mg 阴道用药治疗不全流产疗效同清宫术，并能够减少出血量、缩短阴道出血时间及月经复潮时间、降低并发症发生率。

共纳入相关文献33篇(中文11篇、英文22篇)，共7535例临床病例，其中米索前列醇组5340例，包括单剂量或重复剂量的米索前列醇，采用口服或舌下含服或阴道用等方式，以及联合雌孕激素或缩宫素等方法)，非米索前列醇组2195例(包括清宫术、缩宫素以及期待疗法等)。米索前列醇治疗有效率为61.1%～100.0%[12-14]，治疗方案包括：①单剂量或重复剂量的米索前列醇单独应用；②米索前列醇与缩宫素联合应用；③米索前列醇与雌孕激素联合应用(倍美力片/诺坤复片与黄体酮序贯+米索前列醇)。用药途径主要包括口服、舌下含服以及阴道内用药，大多数采用口服途径简单易行，阴道内用药适用于阴道出血较少，口服药物腹泻严重者。研究显示3种用药途径治疗不全流产效果相似[13-15]。口服剂量一般为600μg ，偶有400μg或800μg[13,16]；舌下含服剂量一般为400μg ，偶有600μg[17]；阴道内给药剂量400～800μg[13,18-19]，一般为单剂量给药。观察指标包括阴道出血时间及出血量、月经复潮时间、B超宫腔内光团残留情况、不良反应及并发症、妇女满意度等多项内容。

多数研究显示，米索前列醇治疗不全流产的效果与清宫术相当[14,16,19]；部分研究认为低于清宫术，但因疼痛程度更低、患者更为满意，可以推荐为清宫术的替代治疗[20-21]。罗晓青等[22]研究发现药物不全流产早期(流产后10～15d)予米索前列醇治疗效果优于晚期用药(流产后16～21d)。Nguyen等[23]研究显示米索前列醇单剂量与重复剂量效果相当，但腹泻发生率降低，推荐单剂量给药。范红梅等[14]研究显示米索前列醇与缩宫素联合应用，可提高治疗效果，缩短阴道流血时间，促进患者康复。孙琦等[24]研究发现米索前列醇与雌孕激素联合应用，可提高流产率，缩短流产后出血时间，患者易于接受。上述研究表明应用米索前列醇更利于宫腔残留物的排出，可缩短阴道出血时间及减少并发症的发生，是一种安全、有效和易于接受的替代清宫术治疗不全流产的方法。

2.3 雌、孕激素

大量雌激素可使子宫内膜迅速增值修复，出血停止，残留组织粘连处的子宫内膜增殖，有利于残留组织与宫壁分离；同时，雌激素提高子宫平滑肌对内外源性缩宫素的敏感性，增强子宫平滑肌的收缩，软化机化的残留组织，使其易于剥离，并可使子宫口松弛，易于排出。孕激素能使增生的子宫内膜分泌化，停药后由于雌孕激素迅速撤退，子宫内膜完整剥脱，剥脱过程中将宫腔内残留组织一并排出，起到药物刮宫的作用。本文共纳入了12篇文献，共1231例，其中激素治疗组716例(包括单用孕激素及雌孕激素联合治疗)，非激素治疗组515例(包括清宫术、缩宫素、中药方剂、MTX、常规抗感染治疗等)。激素治疗有效率60%～100%[25-26]，治疗方案主要包括：①单用孕激素治疗[25,27](黄体酮20mg im qd×3d/安宫黄体酮10mg po qd×10d/黄体酮胶丸200mg po bid×5d)；②雌孕激素联合应用(口服避孕药去氧孕烯炔雌醇1片qd×21d[28]；补佳乐2～3mg po tid×10d与安宫黄体酮10mg po qd×10d[29]/补佳乐3～4mg po qd×21d与黄体酮胶囊100mg po bid×10d序贯治疗[30]；戊酸雌二醇1mg po qd×7～10d与醋酸甲羟孕酮10～12mg po qd×4～7d 序贯治疗)。

大多数研究采用雌孕激素联合治疗不全流产，结果显示雌孕激素联合治疗效果优于单用孕激素。观察指标包括阴道出血时间及出血量、月经复潮情况、血β-hCG下降水平(治疗第7天、第14天)、子宫内膜厚度、不良反应及并发症等多项指标。研究表明，激素治疗不全流产有效率高于采用缩宫素、中药方剂、单纯抗感染治疗等方法，且明显减少阴道出血时间、缩短月经复潮时间[31-33]。针对阴道出血较少的不全流产，可予黄体酮或低剂量甲氨蝶呤药物保守治疗，对低hCG水平患者效果更加显著[25]。黄体酮较甲氨蝶呤副作用小，经济安全、易被患者接受。

研究显示大剂量补佳乐(3mg po tid×10d/4mg po qd×21d)联合孕激素治疗效果优于小剂量补佳乐(2mg po tid×10d/3mg po qd×21d)[30,34]。研究显示激素治疗与清宫术疗效相当，但激素治疗能够减少阴道出血时间及出血量、缩短月经复潮时间，利于子宫内膜修复，避免清宫术继发盆腔感染、宫腔粘连等并发症[26,35-36]。

上述结果表明，雌孕激素治疗不全流产，可以促使宫腔残留组织排出体外，减少阴道出血量，缩短阴道出血时间，且口服方便，副作用小，患者的依从性好，为不全流产特别是阴道出血少、仅有少量组织残留、血β-hCG<200U/L[26]的不全流产的治疗方案。

2.4 中医药

现代药理研究证实活血化瘀中药可增强子宫平滑肌的收缩，利于宫腔残留组织的排出，促进子宫内膜的修复和子宫的复原，缩短阴道流血时间和流血量，有抗血栓、消炎止痛的功效。本文共纳入了23篇文献共1904例临床病例，中药治疗组1354例(包括中药方剂及成药)，非中药治疗组545例(包括清宫术、缩宫素等方法)。中药治疗有效率80.8%～100%[37-38]，观察指标包括阴道出血时间及出血量、月经复潮情况等。

梁结玲等[39]研究表明加味脱花煎治疗不全流产与清宫术及雌孕激素治疗疗效无明显差异，前者可以预防和减少清宫术并发症的产生。研究显示,中药治疗不全流产疗效优于缩宫素，且可明显减少阴道出血量，缩短阴道出血时间，降低盆腔感染的风险[37,40-41]。

上述结果表明中药治疗不全流产效果显著，促使残留组织排出，促进子宫内膜修复，缩短子宫出血时间的疗效确切，不影响月经复潮，避免再次清宫，痛苦小、效果好、无毒副作用，患者满意度较高。对不全流产，尤其是药物流产不全，阴道持续或间断出血7～30d，B超示宫腔残留物较小(直径<2.5cm或<3cm或<4cm)的保守治疗方法效果较好[41-45]。

2.5 中西医联合

中医药在不全流产的保守治疗中具有其独特的优势。本研究治疗组应用中药方剂或成药与雌孕激素、缩宫素、米非司酮配伍米索前列醇联合治疗流产不全,共纳入了13篇文献，共1402例临床病例，中西联合治疗组787例，非中西联合治疗组615例(包括清宫术、缩宫素、米索前列醇、米非司酮联合米索前列醇、单用中药等方法)。联合治疗有效率78.9%～100%[46-47]，方案包括：①中药与孕激素联合应用；②中药与缩宫素联合应用；③中药与米索前列醇联合应用；④中药联合米非司酮与米索前列醇应用。观察指标包括阴道出血时间及出血量、宫腔残留物、不良反应及并发症、患者满意度等。

研究显示中西医联合治疗不全流产有效率与清宫术相当，且可减少宫腔感染等并发症的发生，患者满意率高，更易接受[48-49]。但有研究显示对于残留物直径>2cm的患者不适于药物治疗，应该首选清宫术[46,49]。残留物直径<2cm，特别是<1cm的患者，可以使用中西医结合药物治疗，以降低二次手术率，减少患者痛苦，减少医疗纠纷。

中西医结合治疗能更好地发挥中西医药物各自的优势，标本兼顾，能够提高子宫收缩性，加速宫内残留物排出，减少阴道出血量；同时缩短阴道出血时间，避免了清宫引发的感染、宫腔粘连、继发不孕等并发症，患者满意度高，尤其为宫内残留物直径<2cm的不全流产的保守治疗提供新的方法。

3 结论

通过对以上百余组病例研究的总结整理，归纳药物治疗不全流产的适应证：①妊娠残留时间较短(流产后阴道出血时间<15d)；②宫腔内残留组织直径较小(直径<2.5cm，部分研究认为<2.0cm)；③血β-hCG水平较低(多数研究认为<400mU/L或200mU/L)。研究结果表明药物治疗不全流产较清宫术而言效果好、恢复快、安全性高、价格低廉，副作用更小，满意度更高。值得注意的是多数文献未明确上述药物对不全流产保守治疗使用的安全剂量，用于不全流产保守治疗的指征尚不明确，药物剂量的安全性有待进一步循证，在充分告知患者相关风险、排除相关用药禁忌的同时，遵循相同效果前提下选择较小剂量，同时加强医疗监护。