首发未治疗精神分裂症血清脑源性神经营养因子水平研究☆

周亚楠 翟金国 陈敏

在首次有效干预以前，精神分裂症患者的精神病症状已持续一段时间，这段时间称为精神病未治期（duration of untreated psychosis，DUP）[1]。 多项研究表明缩短DUP可明显改善精神分裂症患者的预后[2]。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养家族中含量最丰富的神经营养因子，在神经元和神经递质的多个方面发挥作用，进而影响学习和记忆功能[3]。研究表明精神分裂症患者的外周血清BDNF水平低于正常[4]，而DUP与首发精神分裂症患者血清BDNF水平之间是否存在关联，相关研究甚少，且为数不多的研究结果也不尽一致[4-6]。故本研究拟探索首发未治疗精神分裂症患者血清BDNF水平变化，及DUP对其血清BDNF水平的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象精神分裂症组来自2016年2月至12月济宁医学院第二附属医院住院的首发精神分裂症患者。纳入标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂症的诊断标准，由2位主治医师及以上职称精神科医生诊断；②首次发病，未经治疗，并且病程≤2年[7]；③年龄16～50岁；④小学及以上文化程度。排除标准：①伴有其他精神障碍；②伴有脑器质性疾病或其他严重躯体疾病；③既往有精神科药物使用史；④近1个月内服用影响认知功能的药物；⑤有电休克治疗史；⑥有药物或酒精滥用史；⑦妊娠或哺乳期妇女。共纳入患者93例。

对照组来自周边社区健康志愿者。纳入标准：①年龄16～50岁；②小学及以上文化程度；③无现患精神疾病及精神疾病史；④无精神疾病家族史。排除标准：①患有脑器质性疾病或其他严重躯体疾病；②近1个月内服用影响认知功能的药物；③有药物或酒精滥用史；④妊娠或哺乳期妇女。共纳入93名对照。

本研究获得济宁医学院第二附属医院医学伦理委员会的审核批准。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法首先针对研究方案、样本收集方法、相关量表使用方法及血清BDNF水平测定方法等对研究者进行培训，达到一致性标准后实施研究。

1.2.1资料收集 以入院时间为节点，向精神分裂症患者的知情人采集病史，记录患者自发病至入院时累计未治疗的时间。以精神分裂症组93例患者的DUP中位数为界值，将其分为长DUP组和短DUP组。同时，患者在入院当天由精神科主治医师采用阳性和阴性症状量表（positive and negative symptoms scale，PANSS）评定精神症状的严重程度。

1.2.2血清BDNF检测 所有受试者于清晨5：30-6：30从肘静脉抽取空腹静脉血5mL置于促凝管中，常温下静置1h后置于4℃下冷藏4h，离心（赛默飞世尔科技公司生产的离心机75007211）10min（590g/min）后分离血清，-80℃保存待用。采用酶联免疫吸附法测定血清BDNF浓度，使用的 BDNF ELISA试剂盒 （Chemicon International Inc.提供）检测敏感度为7.8pg/mL，批号为CYT306，测定过程严格按说明书操作。在酶联免疫检测仪（Bio-Rad美国伯乐imark酶标仪）上检测血清BDNF浓度。建立BDNF校正曲线并进行浓度分析。

1.3 统计学方法采用SPSS19.0进行统计分析。精神分裂症组和对照组之间，以及长DUP组和短DUP组患者之间年龄、受教育年限、PANSS评分及血清BDNF浓度的比较采用两独立样本t检验，婚姻状况、性别、家族史比较采用χ2检验；精神分裂症组DUP与PANSS评分、血清BDNF之间的相关关系采用Pearson积差相关分别分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料精神分裂症组和对照组在性别（χ2=2.682，P=0.102）、年龄（t=1.853，P=0.066）、受教育年限（t=0.434，P=0.666）及婚姻状况（χ2=2.171，P=0.141）方面差异均无统计学意义。见表1。

93例患者DUP为1～24个月，中位数10个月。按照DUP的中位数将其分为短DUP组49例（DUP为1～10个月） 和长DUP组44例 （DUP为11～24个月）。长DUP组和短DUP组患者在性别（χ2=2.377，P=0.123）、年龄（t=-1.538，P=0.128）、受教育年限 （t=-0.997，P=0.332）、 婚姻状况 （χ2=1.142，P=0.565）及精神疾病家族史（χ2=2.982，P=0.084）方面差异均无统计学意义。长DUP组患者PANSS得分中阴性症状分高于短DUP组，差异具有统计学意义（t=3.767，P=0.010）；两组间 PANSS总分（t=-1.886，P=0.064）、阳性症状分（t=-0.060，P=0.696）、一般精神病理分（t=1.302，P=0.621）、攻击危险分（t=0.216，P=0.758）差异无统计学意义。见表2与表3。

2.2 精神分裂症组与对照组血清BDNF浓度精神分裂症组血清BDNF浓度低于对照组，且两组间差异有统计学意义（t=2.191，P=0.033）。见表1。

2.3 长DUP组和短DUP组血清BDNF浓度长DUP组患者的血清BDNF水平低于短DUP组，但差异无统计学意义（t=0.733，P=0.466）。见表3。

2.4患者血清BDNF相关因素精神分裂症患者血清BDNF水平与DUP相关性无统计学意义（r=-0.070，P=0.570）， 与 性 别 （r=-0.202，P=0.098）、年龄（r=0.065，P=0.600）、受教育年限（r=0.010，P=0.938）、婚姻（r=0.130，P=0.292）、家族史（r=-0.139，P=0.259）、PANSS 总 分 （r=0.110，P=0.372）、阳性症状分（r=0.078，P=0.525）、阴性症状分（r=0.215，P=0.079）、一般精神病理分（r=-0.049，P=0.692）和攻击危险分（r=0.185，P=0.132）等均无统计学相关性。

3 讨论

与既往大多数同类研究结果[4,8-9]相一致，本研究也发现首发未治疗精神分裂症患者血清BDNF水平显著低于健康人群，但也有少数研究[10]表明精神分裂症与血清BDNF水平没有关联。这可能与研究对象（首发未治疗患者/慢性患者/经药物治疗患者）、检测样本（血清/血浆）、未治期、发病年龄、病程甚至种族的差异有关。

表1 精神分裂症组和对照组社会人口学资料及血清BDNF水平

表2 长DUP组和短DUP组精神分裂症患者社会人口学资料和临床特征

表3 长DUP组和短DUP组精神分裂症患者PANSS评分和血清BDNF水平

BDNF与脑中神经元生长和突触可塑性有关，其浓度可以在外周血中检测。既往有动物研究表明血清和脑中BDNF有着相似的成熟和衰老过程[11]，而且精神分裂症患者血清和脑脊液中BDNF水平呈正相关[12]，这表明外周血中的BDNF水平可以反映其在大脑中的水平。所以首发未治疗精神分裂症患者血清BDNF水平下降可能提示其大脑神经发生病理性改变，进一步支持了精神分裂症发病机制中神经发育障碍这一假说。

关于DUP与首发未治疗精神分裂症患者血清BDNF之间关系的研究尚少，且既往研究也存在一定争议。已有一些研究显示，首发未治疗精神分裂症患者的DUP越长，其血清BDNF浓度越低[5-6]。但SIMSEK等[4]的研究并没有发现DUP与首发精神分裂症患者血清BDNF浓度水平有相关性。与SIMSEK等[4]研究结果相一致，本研究也没有发现其相关性。这种差异可能与本研究的局限性有关，如BDNF测量局限在单一时间点进行横断面观察，可能造成血清BDNF浓度存在差异，以及研究样本量较小，仅纳入DUP≤2年的患者，不能充分代表首发患者等。

与既往研究结果[13-14]相同，本研究也发现血清BDNF水平与PANSS各因子分均无相关性，提示血清BDNF水平可能不能用来评估精神分裂症疾病严重程度。

综上所述，虽然本研究并没有发现DUP对首发未治疗的精神分裂症患者血清BDNF水平的影响及血清BDNF水平与临床症状之间的相关性，但发现首发未治疗精神分裂症患者血清BDNF水平较对照组低。所以，BDNF可能参与了精神分裂症的发生、发展。但如上所述，本研究尚存在一定的缺陷。另外，有系统综述表明压力可能降低BDNF的表达[15]，而精神分裂症患者由于患有精神疾病而承受一定的压力，所以精神分裂症组和对照组承受的压力可能不同，然而，本研究并没有对各组压力及其他潜在的混杂因素进行评估，未来研究可以对与压力相关的激素 （如下丘脑—垂体—肾上腺轴）进行检测。而不同治疗阶段精神分裂症患者血清BDNF水平及其影响因素也将是今后进一步研究的方向。