阿片药物耐受病人疼痛阈值变化的临床研究*

曾宪政 郑碧鑫 樊宇超 宋 莉 刘 慧

（四川大学华西医院疼痛科，成都610041）

随着医疗水平的提高，癌症病人的生存期明显延长，癌性疼痛（以下简称癌痛）的发生率也逐年增加[1]。调查结果显示，约46%的癌症病人伴有不同程度的疼痛，而晚期癌症病人中则有68%的病人伴有疼痛[2]。疼痛作为最常见的伴随症状之一，严重影响了癌症病人的日常生活、睡眠及社会活动[2]。阿片类药物通过与体内不同部位的阿片受体结合发挥镇痛作用，成为治疗癌痛的主要药物。但是阿片类药物除了发挥镇痛作用之外，还可导致外周和中枢神经系统伤害性刺激感受通路敏化，从而使机体对疼痛的敏感性增高，即阿片类药物所致痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia, OIH)[3]。OIH极大限制了阿片类药物在临床使用的有效性及安全性，并给临床疼痛管理带来极大的挑战。OIH发生机制尚不清楚，目前的研究为动物研究，缺乏有关OIH的临床研究，且对于吗啡耐受病人OIH的发生率、发生的程度均不明确。因此，本研究通过观察阿片药物耐受的癌痛病人疼痛程度和疼痛阈值的改变以及神经病理性疼痛的发生率，从而揭示阿片药物耐受的癌痛病人发生痛觉敏化这一临床现象，为OIH的防治提供一定的理论依据。

方 法

1.一般资料

本研究经四川大学华西医院伦理委员会批准，研究前病人签署知情同意书。选择2016年9月至2017年9月期间于华西医院疼痛科就诊的癌痛病人41例。

纳入标准：①年龄18～75岁；②具有病理学的诊断依据；③中、重度疼痛；④未使用卡马西平、加巴喷丁或者普瑞巴林等治疗神经病理性疼痛的药物。

排除标准：病人意识障碍，交流困难，拒绝本研究。

2.试验分组

根据美国食品药品监督管理局 (food and drug administration, FDA) 的标准将阿片耐受定义为：按时服用阿片类药物至少1周以上，且每日总量至少为口服吗啡60 mg、羟考酮30 mg、氢吗啡酮8 mg、羟吗啡酮25 mg 或其他等效药物，芬太尼贴剂剂量为25 µg/h[4]。不满足上述持续镇痛时间及剂量要求则定义为阿片未耐受[4]。

本试验采用前瞻性队列研究，根据以上定义将纳入的41例病人按照每日阿片药物摄入剂量进行分组（不同阿片药物按照镇痛作用等效剂量进行换算），每日阿片药物摄入剂量相当于口服吗啡剂量＜ 60 mg为阿片未耐受组，每日阿片类药物摄入剂量相当于口服吗啡量≥60 mg且维持该剂量超过1周为阿片耐受组。其中阿片未耐受组22例病人，本组病人阿片类药物使用时间均小于1周；阿片耐受组19例病人，本组病人阿片类药物使用时间均大于1周。

3.观察指标

疼痛程度评估[5]：病人的疼痛程度采用视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评估，即划一条10 cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。病人根据其感受程度，在直线上相应部位作记号，从无痛端至记号之间的距离的厘米数即为VAS评分。

疼痛阈值的测量：按照Pougherty等[6]的"up and down"方法，使用von Frey（2 g、6 g、8 g、10 g、15 g、26 g、60 g、100 g、180 g、300 g 共 10 个刺激力的纤维丝）测定病人的疼痛阈值。从60 g开始选择病人左上肢或右上肢前臂尺侧非疼痛部位进行测试，利用纤维丝刺激力使皮肤凹陷小于2 mm，持续时间约1 s，若病人未出现疼痛需要在同一部位增加4次连续的测试，若病人出现疼痛则使用下一个较低刺激力的纤维丝进行测试，如5次连续测试病人均未出现疼痛则更换较高刺激力的纤维丝进行测试。记录病人出现疼痛时最小力量的纤维丝所对应的刺激力，作为病人的疼痛阈值。病人疼痛阈值越小，说明病人更易出现痛觉过敏。

神经病理性疼痛发生率的评估：使用Douleur神经病理性疼痛4量表(douleur neuropathique 4 questions, DN4)评估两组癌痛病人疼痛部位（见表2）神经病理性疼痛的发生情况[7]。DN4量表包括疼痛性质、伴随症状、疼痛体征以及是否存在触诱发痛四个方面，共计10个问题。每个问题回答“是”则加1分[7]。当病人的DN4量表评分≥4分时，则诊断为神经病理性疼痛，当病人的DN4量表评分＜ 4分时，则诊断为非神经病理性疼痛[8]。评估两组病人神经病理性疼痛的发生率。

本试验两组病人的VAS评分、疼痛阈值测量及DN4的评估均由同一位医师完成。

4.统计分析

使用Excel记录原始数据，SPSS 22.0统计软件进行统计分析。根据预试验的结果计算样本量，每组样本量为19～20例。病人的年龄、病程、每日阿片类药物换算为口服吗啡的剂量、VAS评分及疼痛阈值采用均数±标准差(±SD)表示，以上计量资料两组间比较采用独立样本t检验。病人癌症分类、疼痛部位、DN4量表评分≥4分的发生率采用病人例数和率表示，以上计数资料两组间比较采用卡方检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.两组病人一般资料比较

本研究共纳入41例中、重度癌痛病人，其中阿片耐受组19例，阿片未耐受组22例。男性30例，女性11例。年龄39～81岁，平均年龄为61.1±9.9岁，病人疼痛的持续时间为4.9±2.5月。两组病人性别、年龄、疼痛持续时间组间比较无统计学差异（P＞ 0.05，见表1）。每日阿片类药物换算为口服吗啡的剂量：阿片耐受组为229.1±108.8 mg，阿片未耐受组为7.7±4.4 mg，两组间比较有统计学差异（P= 0.001，见表1）。两组病人癌症分类包括：肺癌11例、食管癌8例、胰腺癌5例、卵巢癌3例、胃癌3例、直肠癌2例、结肠癌2例、肝癌1例、宫颈癌1例、肾癌1例、恶性淋巴瘤1例、喉癌1例、膀胱癌1例（见表2）。疼痛部位包括：胸部14例、腹部11例、肩背部11例、腰骶部11例、上肢2例、下肢4例、会阴部1例、其他3例（见表2）。

表1 两组病人一般资料的比较(±SD)Table 1 Comparation of the general data in patients who received different treatment (±SD)

表1 两组病人一般资料的比较(±SD)Table 1 Comparation of the general data in patients who received different treatment (±SD)

注：不同阿片药物按照镇痛作用等效剂量换算成每日口服吗啡量

类别Item阿片未耐受组No tolerance阿片耐受组With tolerance Gender (male/female) 15/7 15/4 0.443年龄Age (y) 60.8±11.9 61.5±7.5 0.055疼痛持续时间（月）Duration of pain (m) 4.5±5.3 5.2±4.9 0.40每日阿片类药物摄入量 (mg/d)Daily dose of morphine (mg/d) 7.7±4.4 229.1±108.8 0.001 P值P-value例数 (n) 22 19性别（男/女）

表2 癌症分类及疼痛部位Table 2 Category of cancer and pain location

2.两组病人疼痛程度的比较

所纳入的中、重度癌痛病人的VAS为7.9±1.7，其中阿片耐受组病人的VAS评分为8.2±1.3，阿片未耐受组的VAS评分为7.6±2.2，两组间比较无统计学差异（P= 0.051，见表3、图1A）。

3.两组病人疼痛阈值的比较

阿片耐受组癌痛病人的疼痛阈值为97.7±25.6 g，明显低于阿片未耐受组癌痛病人的疼痛阈值158.7±57.4 g，两组间比较有统计学差异（P=0.0001，见表3、图1B）。

4.神经病理性疼痛的发生率

所纳入的41例病人中DN4≥4分的发生率为21.9%，其中阿片耐受组癌痛病人DN4≥4分的发生率为27.2%，阿片未耐受组癌痛病人DN4≥4分的发生率为为19.2%，两组间比较无统计学差异（P= 0.41，见表3）。

表3 两组病人VAS、疼痛阈值及神经病理性疼痛发生率的比较(±SD)Table 3 Comparison of VAS, pain thresholds and incidence of DN4≥4 (±SD)

表3 两组病人VAS、疼痛阈值及神经病理性疼痛发生率的比较(±SD)Table 3 Comparison of VAS, pain thresholds and incidence of DN4≥4 (±SD)

*P ＜ 0.05，与吗啡未耐受组病人比较，Compared between groups.

P值P-value视觉模拟评分VAS 7.63±2.17 8.18±1.26 0.051疼痛阈值 Pain thresholds (g) 158.7±57.4 97.7±25.6* 0.0001 DN4≥4分发生率 Incidence of DN4≥4 (%) 19.2 27.2 0.41类别Item阿片未耐受组No tolerance阿片耐受组With tolerance

图1 两组病人疼痛程度(A)及疼痛阈值(B)的比较(A)：两组病人VAS比较，P ＞ 0.05，两组间比较无统计学差异；(B)：两组病人疼痛阈值比较，*P ＜ 0.05，与阿片未耐受组相比Fig.1 Comparison of the VAS and pain thresholds between group opioid naïve and group opioid tolerance*P ＜ 0.05, compared with group opioid naïve.

讨 论

早于1880 年，就有学者提出长期使用阿片类药物后，病人可出现坐立不安、神经痛等与镇痛效果截然相反的症状[9]。随着阿片类药物在临床的使用越来越广泛，其所致的药物相关的痛觉敏化也逐渐被认识，大量动物试验已经证实了阿片类药物所致痛觉过敏的发生，即随着阿片药物累计剂量和给药次数的增加和持续服药时间的延长，需要持续增加阿片类药物剂量才能实现同等镇痛效果[10]。OIH一旦形成，病人的疼痛会首先发生变化，表现为无疾病进展下的阿片类药物疗效降低，尤其是出现痛觉敏化及触诱发痛或与治疗前不一致的疼痛，甚至病人的疼痛范围比治疗前更弥散，表现为全身弥漫性疼痛及不适感，不能准确定位，影响病人睡眠和情绪，且病人对此类疼痛难以用语言描述[10]。

本研究显示：长期使用阿片类药物（阿片药物耐受）的中重度癌痛病人其疼痛程度虽然与未使用阿片类药物（阿片药物未耐受）的中重度癌痛病人相同，但前者的疼痛阈值显著低于后者，说明长期使用阿片类药物可导致癌痛病人发生痛觉敏化，发生OIH。OIH的发生机制尚不清楚，其可能的机制包括：① N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体参与的中枢谷氨酸能系统激活导致神经元的敏化[11]；②内源性阿片类物质的水平降低[12]；③疼痛的下行易化系统活性降低[13]；④μ阿片受体功能由抑制性向兴奋性转变，促进伤害性信号的传导[14]；⑤中枢神经系统内源性褪黑素水平降低[15]等。OIH的发生往往导致阿片类药物的镇痛效果不佳，目前研究显示OIH的防治[16]包括：①阿片类药物的轮替或停用；②联合使用NMDA受体拮抗剂；③联合使用非甾体抗炎药物(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs)；④联合使用α2肾上腺素受体激动剂；⑤联合使用抗惊厥类药物；⑥心理疗法、神经阻滞治疗等。目前有研究显示外源性的给予褪黑素也可有效改善OIH的发生[17]。

阿片类药物长期使用导致OIH发生，病人疼痛阈值降低，从而出现痛觉敏化也是发生神经病理性疼痛的机制之一。既往研究显示癌痛病人中神经病理性疼痛的发生率为36.2%[18]，本研究数据显示41例中重度癌痛病人中发生神经病理性疼痛的有9例，所占比例为21.9%，虽然长期使用阿片类药物（阿片药物耐受）的中重度癌痛病人神经病理性疼痛的发生率与未使用阿片类药物（阿片药物未耐受）的中重度癌痛病人相比，无显著性差异，但是前者的神经病理性疼痛发生率要高于后者。这一研究结果提示：对于长期使用阿片类药物镇痛的癌痛病人有必要根据个体情况加用治疗神经病理性疼痛的药物如抗癫痫及抗抑郁药物，以提高镇痛效果和病人满意度。

阿片类药物的长期使用除了发生OIH以外，其镇痛耐受 (opioid tolerance, OT) 也是极度困扰临床医生的一个难题。OT指随着阿片类药物使用时间的延长，药物镇痛效果降低，从药效学角度来看，OT的发生伴随剂量效应曲线的右移，药物效能降低，其发生机制可能是阿片受体介导的抗伤害性感受通路的脱敏[19]。而OIH是与阿片类药物相关的产生促伤害性感受的作用，增加痛觉敏化效应，从药效学角度来看，OIH伴随剂量效应曲线的下移，其机制是指促伤害性感受通路的敏化。OT和OIH这两种临床现象在发生机制上可能有一定的关联性。而OIH与OT最显著的区别在于：前者增加阿片剂量会导致疼痛加重；后者则可通过阿片药物剂量增加实现更好的镇痛效果[20]。

综上所述，本研究显示长期使用阿片类药物的癌痛病人疼痛阈值明显降低，更易出现痛觉过敏，发生OIH，同时此类病人的神经病理性疼痛的发生率也有所升高，临床中应合理使用药物或其他治疗措施预防OIH，降低神经病理性疼痛的发生，有效增加阿片类药物的镇痛效果。鉴于本研究样本量较小，在以后进一步的研究中，我们将进一步扩大样本量，将健康人群的疼痛阈值作为空白对照，并增加干预治疗组，进行进一步的深入研究和探讨。